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APOPTOSI 3 - Coggle Diagram

- - - - Si formano dei domini: una piccola subunità, una larga subunità e un prodominio che viene perso, quello N terminale viene perso
        
        Quindi i due pezzi large e small subunit formano un eterodimero che dimerizza con un altro eterodimero identico dell'altra caspasi che si è proteolizzata e forma questo tetramero
        
        Quindi la forma attiva della caspasi è un eterotetramero prodotto dalla proteolisi mirata di due proteine caspasi.
  - - - La prima in alto attiva sia sé stessa, cioè una caspasi 1, catalizzata o proteolizzata in maniera adeguata nella via estrinseca, inizia ad autocatalizzare la proteolisi delle stesse caspasi 1, non ancora proteorizzate e poi va ad attivare quelle che stanno immediatamente sotto; quindi, immaginate la 2 e la 3 e così via
        
        Quindi ognuna che si attiva, attiva poi le altre identiche a lei e quelle diciamo a valle nella piramide
      - Si divide in due parti sostanzialmente questa piramide
        
        INIZIATRICI
        
        le iniziatrici hanno il compito esclusivamente di autocatalizzare la proteolisi di se stesse e di quelle a valle
        
        ESECUTRICI
        
        Quelle esecutrici, quelle sotto nella piramide, alla base della piramide, una volta attivate, poi vanno a proteolizzare i target proteici cellulari
        
        i target proteici sono tantissimi, per cui la cellula nel giro di poco si viene a degradare
        
        proteine coinvolte nella regolazione del ciclo cellulare e della replicazione del DNA, proteine coinvolte nel metabolismo e nella riparazione del DNA, trascrizione, splicing, trasduzione del segnale, insomma, proteine che sono coinvolte in processi biologici e cellulari straordinariamente importanti
        
        inibitori delle DNAasi e delle nucleasi in generale
        
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- - - - Cioè fanno in modo di rendere elevati i livelli di espressione della proteina così che stechiometricamente per riuscire ad andare incontro al processo apoptotico devono aumentare a dismisura i proapoptotici
        
        ha innalzato il livello oltre il quale può indurre il processo apoptotico
        
        Quello che noi poi facciamo a livello terapeutico contro il cancro, in particolare quando consideriamo gli approcci terapeutici citotossici come chemioterapie per dire, noi non facciamo altro che tentare di superare quel livello che si è innalzato per indurre la risposta apoptotica nei tumori.
  - - - Parkinson, Alzheimer, l'atrofia muscolare
        
        patologie caratterizzate da eccessiva perdita di cellule, che viene contraccambiata ovviamente dal normale turnover delle cellule staminali
        
        Le perdo, non produco, ho un'atrofia dei tessuti e quindi disfunzioni
        
        L'apoptosi dovuta a una serie di IPOSSIE, proteine che si accumulano e che portano la cellula a morte come la beta-amiloide
- - - - Queste due categorie di proteine pro e antiapoptotiche possono tra loro interagire e dimerizzare
        
        È questo che rende possibile lo shift da sopravvivenza a morte cellulare quando la stechiometria cambia
        
        la loro dimerizzazione spiega il motivo per cui se io esprimo più pro-apoptotici, la stechiometria va a favore dei pro-apoptotici sequestrando spesso le proteine antiapototiche dalla loro sede di funzioneche perdono la capacità antiapototica, e la cellula inizia a morire
        
        Al contrario se per perturbazioni epigenetiche cambiano i livelli di espressione, per x ragioni, la cellula aumenta l'espressione dei pro-apoptotici andando ad inibire l'effetto degli anti-apoptotici e innescando il processo apoptotico
- - - - Quando aumenta l'espressione dei geni pro-apoptotici il suo destino da lì a breve sarà la morte
- - - - Come?
        
        Producendo e rilasciando fattori di morte
        
        Ligandi di morte
        
        FAS
        
        Abbiamo FAS-R che è il recettore che si trova nella cellula infettata
        
        Trimero
        
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        FAS-L è espresso dai Linfociti T
        
        TNF
        
        TRAIL
- - - - un classico danno, stress che induce la via intrinseca è il danno genotossico
        
        La cellula capisce che il danno è troppo esteso, induce processo apoptotico innalzando l'espressione di molti geni pro-apoptotici
      - Cosa avviene?
        
        BCL2, che sta normalmente a chiudere qui i pori mitocondriali, si chiamano pori di permeabilizzazione di membrana, sono dei pori normalmente distribuiti sia nella membrana esterna che nella membrana interna del mitocondrio
        
        BCL2 di solito dimerizza e ha un effetto antiapoptotico
        
        Il problema è che quando si innalzano i livelli di espressione delle proteine pro-apoptotiche, alcune di queste dimerizzano con BCL2, lo sequestrano e lo portano via dalla localizzazione normale a chiusura di questi pori
        
        tolgono il tappo
        
        Così facendo esce il CITOCROMO C
        
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        anche chiamati MPT, poro di transizione di membrana