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RISPOSTA IMMUNOLOGICA 3 - Coggle Diagram

- - - - Si mettono dall’esterno forzando l’interazione tra TCR ed MHC e quindi forzano l’attivazione del linfocita
        
        Moltiplica n volte la risposta immunologica
        
        Questo superantigene mette insieme simultaneamente varie cellule presentanti l'antigene e linfociti T, cioè attiva contemporaneamente più linfociti T di quanto non fa l'antigene normalmente. E questo moltiplica n volte la risposta immunologica
        
        Ad esempio 100 volte
        
        Già la risposta immunologica è di per sé potente è genera danno
        
        Se moltiplichiamo per 100 questa risposta si arriva allo shock anafilattico
- - - - Si chiamano DOPPI NEGATIVI
      - Si trattano infatti di precursori linfocitari
  - - - Avviene lo stesso tipo di processo solo che le T nel Timo mentre le B nel midollo osseo
        
        Processo: TOLLERANZA IMMUNOLOGICA
        
        Linfociti T nel timo, in funzione delle citochine che trovano nella corticale e midollare, iniziano ad esprimere la catena beta del TCR
        
        Iniziano ad esprimere il CD3
        
        Catena beta TCR
        
        Poi successivamente fanno la catena alfa
        
        Iniziano ad esprimere sia il CD4 che il CD8
        
        Entrambi i corecettori
        
        (5% che hanno un TCR diverso, con due catene diverse, gamma e delta)
        
        Quindi matura con tutte le molecole che servono per il suo funzionamento
        
        compreso sia il CD4 che il CD8
        
        A questo linfocita gli viene offerta la possibilità di interagire o con l'MHC di classe prima o con l'MHC di classe seconda ad opera di cellule deputate nel timo a fare questo
        
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        DOPPIE POSITIVE
        
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        la cellula vive in un ambiente ricca di citochine, di fattori di crescita che guidano, che riconoscono con dei recettori e guidano il differenziamento cellulare.
        
        La cellula non decide nulla da sola, ma è il contesto ambientale che lo fa, epigenetica pura
        
        Nel timo ci sono cellule dedicate: MACROFAGI-LIKE
        
        hanno la possibilità di presentare sia gli MHC di classe I e II, e presentare anche gli antigeni.
- - - - TCR fatto di tantissimi alleli
        
        vengono assortiti in maniera random
        
        Un taglia e cuci in questa regione piena di alleli
        
        Ma non è una organizzazione tipo splicing, ma questi eventi avvengono nel genoma
        
        Il locus si riarrangia e si genera il TCR
        
        Il TCR viene messo sotto selezione, l’MHC no
        
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- - - - E distribuzione del ciclo cellulare delle cellule che stiamo osservando
        
        Se do un farmaco citotossico che lede la struttura del DNA, la cellula in S non ci va e si bloccano in G1
        
        Perché tentano di riparare il DNA
        
        Replicare il DNA danneggiato significa creare dei disastri
        
        Una cellula danneggiata innesca dei meccanismi di riparazione del danno bloccando la cellula
    - - permette con una fluidica di far scorrere migliaia di cellule in meno di 30 sec in una camera di conta molto sottile
        
        Quando queste cellule passano una ad una in questa camera di conta, vengono misurate sia in volume che in granulosità, poi vengono eccitate contro fluorocromi che abbiamo attaccato a queste cellule.
        
        Possiamo usare anticorpi contro CD4 e CD8 che portano rispettivamente 2 fluorocromi che emettono 2 colori diversi (fluoresceina, verde, ficoeritrina, rossa)
        
        Quindi isoliamo le cellule T dal timo, le incubiamo con questi anticorpi, laviamo in maniera opportuno e le facciamo correre in citometria
        
        Registriamo parametri fisici, ma soprattutto la fluorescenza dato che questi fluorocromi vengono eccitati quando passano
        
        E così possiamo identificare le 4 popolazioni cellulare presenti nel timo, le doppie positive, doppie negative, e le 2 singole positive
        
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        Quando invece andiamo a colorare con intercalanti il DNA genomico, con porfidio di ioduro ad esempio, possiamo capire in che fase del ciclo cellulare si trovano le nostre cellule
        
        se la cellula è 2N, sta in G1, se c'è il doppio della colorazione, sarà in G2 perché ha duplicato il DNA, se sta in mezzo è in fase S
- - - - Ricordare che prima di tutto le immunoglobuline sono i recettori dei linfociti B
        
        Poi che possa essere secreta è un'altra storia
        
        Quando il linfocita B si differenzia in plasmacellula
  - - - Catena beta - cromosoma 7
    - - il TCR non è espresso
        
        Ed è proprio nel timo che inizia a riarrangiare la catena beta
        
        è la prima a riarrangiare e a tentare poi di produrre la catena beta, la proteina che va in membrana
        
        Poi riarrangia la catena alfa
        
        La catena alfa funziona alla stessa maniera
        
        Ma non ha la regione D quindi è un pò più semplice
        
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        Ma in questo caso la natura ha preferito riarrangiare entrambi i loci
        
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        Quando avviene il riarrangiamento della catena beta in un locus hanno visto che questo inibisce il riarrangiamento dell'altro locus, per assicurare che ci sia una sola catena beta espressa dalla cellula
        
        Un solo tipo, con una sola specificità, una sola sequenza
        
        Il linfocita deve essere MONOVALENTE
        
        Se genera troppe variabili diventa specifico per più peptidi e perdiamo il controllo del sistema
        
        E se il riarrangiamento funziona male, la cellula non corre ai ripari provando a riarrangiare l'altro locus, perché questo è inibito in maniera irreversibile
        
        Una differenza con le immunoglobuline invece che provano a riarrangiare quell'altro locus, se questo non è produttivo
    - - Con il sequenziamento è facile
        
        Prendi linfocita T maturo e immaturo e vedi che il DNA è diverso
        
        Come controllo prendi una cellula di un organo qualsiasi per vedere che non riarrangia perché sono la cellula T deve esprimere il TCR
      - Conosci il gene, costruisci dei primer alle estremità e vedi che riesci ad amplificare quello maturo perché più corto, mentre quello immaturo è troppo grande come porzione genomica
      - 30 anni fa
        
        Southern Blot
        
        Ipotesi: nel riarrangiamento si perde materiale genomico
        
        Per cui prendiamo un enzima di restrizione che taglia a monte e a valle di questa regione
        
        E so che devo ottenere un frammento da tot Kbp nella cellula immatura
        
        Ma se faccio la stessa cosa nella cellula matura osserverò un frammento più corto, quindi che in gel di agarosio migrerà di più
        
        Prendo DNA genomico
        
        Digerito con RE
        
        di entrambe le popolazioni cellulari
        
        corro su gel di agarosio
        
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      - E lo fanno anche i linfociti B
        
        E subiscono la stessa cosa in termini di riassortimento
        
        la molteplicità di TCR o di immunoglobuline che noi formiamo e quindi la eterogeneità della loro specificità nei confronti di potenziali patologici è enorme
        
        Anche perché noi non abbiamo solo un riassortimento degli alleli disponibili, ma noi generiamo varianti per mutazione delle estremità libere che si generano
  - - - Dall'RNA immaturo segue poi una ulteriore maturazione per splicing
        
        e infine l'RNA viene tradotto
    - - ognuno dei quali codifica per la stessa porzione della catena
        
        Ma ognuno è un pò diverso dall'altro
        
        E sarà un solo allele ad essere selezionato tra quelli!
        
        Per cui verrà operato uno ds break
        
        Prendendo solo un allele casuale di quelli disponibili
        
        E succede la stessa cosa per il J e D
        
        nel genoma si sceglie un allele della regione V, una della D, una della J, casualmente si ligano le estremità che erano libere dal taglio e si genera un locus più corto
        
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        In questo riarrangiamento si generano errori
        
        In questo taglia e cuci possiamo avere aggiunta o perdita di nucleotidi
        
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      - Quella che prende parte al riconoscimento dell'antigene
      - E' la porzione in cui i TCR differiscono maggiormente
    - - Centinaia di alleli per V, una ventina per J e un paio per D
        
        E ogni volta la cellula ne crea una sola
        
        Ecco perché abbiamo un pool di linfociti T verosimilmente con tutte le combinazioni
- - - - E la cellula accumula tutta una serie di messaggi intracellulari fosforilazione di chinasi e così via, che arrivano ad un grado così elevato che trasducono un segnale di attivazione
        
        Sono interazioni molecolari tra TCR e cellula che presenta l'antigene che devono andare in accumulo
  - - - hanno un corredo di espressione di molecole costimolatorie più elevato
  - - - Binomio Fondamentale
        
        deve essere formato insieme al riconoscimento antigenico affinché questa possa essere stimolata ed attivata
        
        Una cellula T replica ogni 6 ore circa
        
        ESPANSIONE CLONALE
        
        Citochina importante per questo processo
        
        INTERLEUCHINA 2
        
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  - - - Questi linfociti arrivano, riconoscono lo stesso antigene per il quale si sono attivati e vanno a cross-attivare la popolazione macrofagica in sede
        
        Attivano, producono e secernono tutta una serie di citochine che vanno a iperattivare i macrofagi residenti che stavano lì a fagocitare i microbi
        
        Poi, siccome superattivati dalle citochine prodotte da questi linfociti T helper, iniziano a produrre più molecole costimolatorie. Ecco sì che questi adesso sono capaci a loro volta di stimolare i linfociti T
        
        Quindi è tutta una serie di potenziamenti a cascata
        
        E più c'è nel campo di battaglia, c'è un processo infiammatorio
        
        E la finalità del processo infiammatorio è circoscrivere l'evento infettivo e non farlo andare in circolo
        
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        e magari hanno chance di presentare qualcos'altro oltre a quello che presentavano prima
        
        perché questi linfociti T con le loro citochine nei confronti dei macrofagi aumentano anche l'espressione dell'MHC