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23) Studi di preformulazione. Caratteristiche importanti del principio…
23) Studi di preformulazione. Caratteristiche importanti del principio attivo
↳ Obiettivo della preformulazione
↳ Completa caratterizzazione del principio attivo (PA)
↳ Studio delle proprietà fondamentali e proprietà derivate
↳ Proprietà fondamentali (legate alla struttura chimica)
↳ Solubilità
↳ Farmaci orali devono sciogliersi nei fluidi gastrointestinali per essere assorbiti
↳ Se solubilità > 1% p/v → in genere nessun problema
↳ Se solubilità ≈ 1 mg/ml → servono interventi (es. salificazione, cosolventi, agenti complessanti, tensioattivi)
↳ Metodi di determinazione:
↳ Semiquantitativo → aggiunta di soluto a solvente, agitazione e osservazione visiva
↳ Quantitativo → sospensione del soluto, agitazione, prelievi e analisi concentrazione fino a costanza
↳ Importante: profilo di solubilità in funzione del pH (pH 1-8)
↳ Usare soluzioni tampone o HCl/NaOH per regolare il pH
Velocità di dissoluzione
↳ Equazione di Noyes-Whitney:
↳ dC/dt = AD(Cs - Ct)/h
↳ dC/dt = velocità di dissoluzione
↳ A = area superficiale
↳ D = coefficiente di diffusione
↳ Cs = concentrazione nello strato limite
↳ Ct = concentrazione nel mezzo
↳ h = spessore strato di diffusione
↳ Quando Ct ≪ Cs → velocità proporzionale a Cs (cioè solubilità)
↳ Per IDR (Intrinsic Dissolution Rate):
↳ comprimere polvere in disco con area costante (~1 cm²)
↳ dC/dt = KCs dove K = D/h
↳ Se IDR > 1 mg/cm²/min → assorbimento non limitato
↳ Se IDR < 0.1 mg/cm²/min → assorbimento limitato dalla dissoluzione
Coefficiente di ripartizione (P)
↳ Misura la lipofilia di una sostanza
↳ Indica la distribuzione tra fase acquosa e organica
↳ P = [PA in fase organica] / [PA in acqua]
↳ Solventi usati: cloroformio, etere, tetracloruro di carbonio, isopropil miristato, amil-acetato, n-ottanolo
Costante di dissociazione (pKa)
↳ Farmaci acidi/basici deboli → in soluzione si trovano in forma ionizzata e non-ionizzata
↳ Solo forma non ionizzata viene facilmente assorbita
↳ Equazioni di Henderson-Hasselbalch:
↳ Per basi: pH = pKa + log [non ionizzata]/[ionizzata]
↳ Per acidi: pH = pKa + log [ionizzata]/[non ionizzata]
↳ Metodi di determinazione:
↳ Titolazioni potenziometriche
↳ Misura del pH al punto di metà neutralizzazione (pH = pKa)
↳ Spettri UV/Vis differenti tra forme ionizzate e non → usare assorbanza per calcolare Ka
Permeazione attraverso le membrane biologiche
↳ Dipende da pKa e coefficiente di ripartizione
↳ Tecniche:
↳ Test in vitro su segmenti intestinali isolati (ratto o topo)
↳ Perfusione in vivo su tratto intestinale
↳ Monostrati cellulari epiteliali cresciuti su supporto → simulano barriera
Forma cristallina
↳ Cristallo = solido con struttura ordinata e ripetitiva
↳ Struttura base = cella elementare → forma reticolo cristallino
↳ Diversi tipi di reticolo (cubico, tetragonale, ecc.)
↳ Habitus cristallino = forma esterna del cristallo (es. aghiforme, prismatica, tabulare...)
↳ Dipende da:
↳ Solvente di cristallizzazione
↳ Sovrasaturazione → più sovrasatura = più aghiforme
↳ Velocità di raffreddamento/agitazione
↳ Influenza: scorrimento, compressione, sospendibilità, iniettabilità
Polimorfismo
↳ Presenza di due o più arrangiamenti molecolari differenti della stessa sostanza
↳ Si ottengono variando: solvente, temperatura, raffreddamento
↳ Cambiano: punto di fusione, solubilità, dissoluzione
↳ Tipi:
↳ Enantiotropi → si trasformano reversibilmente con la temperatura
↳ Monotropi → trasformazione irreversibile
↳ Forme metastabili → modificazioni instabili che si trasformano lentamente
↳ Molecole non ordinate → disposizione casuale
↳ Cause: shock termico, cambi composizione solvente, liofilizzazione
↳ Maggiore solubilità e velocità di dissoluzione rispetto alla forma cristallina
Punto di fusione
↳ Metodi:
↳ Fusione in capillare
↳ Fusione con microscopio
↳ Tecniche termiche:
↳ TGA (analisi termogravimetrica)
↳ dTGA (derivata)
↳ DTA (analisi termica differenziale)
↳ DSC (calorimetria differenziale a scansione)
Igroscopicità
↳ Tendenza del PA ad assorbire umidità
↳ Può compromettere: stabilità, scorrimento, comprimibilità
↳ Si misura come contenuto di umidità all’equilibrio
↳ Metodo:
↳ Porre campioni in essiccatori con diverse umidità → determinare isoterme di assorbimento
↳ Stabilità
↳ Stabilità allo stato solido
↳ Valutare effetto di: temperatura, umidità, ossigeno, luce
↳ Stabilità in soluzione
↳ Valutare in:
↳ pH diversi
↳ Condizioni di idrolisi
↳ Condizioni di ossidazione
↳ Condizioni di fotolisi