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Shelterina: el complejo proteico que moldea y protege los telómeros…
Shelterina: el complejo proteico que moldea y
protege los telómeros humanos
La shelterina da forma a los telómeros
Shelterina
Protección de telómeros
Afecta la estructura del ADN
Determina la estructura terminal
Telómero
Genera bucles T
Grandes
25 kb
Pequeños
1kb
TRF1
Dobla
ADN telomérico
Empareja
TRF2
Mediador de formación in vitro
Control de síntesis
ADN telomérico por telomerasa
Efectos en telómeros cortos
Menor
Mayor elongación por telomerasa
Inhibición
Mayor elongación de telómeros
Factores asociados
Tankyrases
Función
Mitosis
Efecto
Longitud de telómeros
Interacción
Inhibición de TRF1
Mre11/RAD50/NBS1
Interacción
Asociado con shelterina
Efecto
Necesario para la HR de bucle en T
Función
Formación
T-loop
Resolución
RAD51D
Efecto
Deficiencia causa fenotipo de fusión
WRN
Helicasa
Función
Resolución de ADN
Efecto
Deficiencia de TRF2
Interacción
Migración de ramas
DNA-PK
Función
NHEJ
Efecto
Deficiencia causa fenotipo de fusión
Interacción
Asociado con shelterina
Nucleosomas
Bucles
ADN adyacente
Secuencias de Extremos Teloméricos
Extremo 3
dentro de TTAGGG
Extremo 5
Preciso (AATCCCAATC-5)
Control por POT1
Pérdida de homogeneidad al inhibir POT1
Bloqueo de la telomerasa
Extremo 3'
Más ssDNA
Bloquea la degradación nucleotídica
Seis subunidades de shelterina: TRF1, TRF2, TIN2, Rap1, TPP1 y POT1
Subunidades
TRF1
Unión a TTAGGG
TRF2
parálogo de TRF1
TIN2
interactúa con TRF1
Rap1
Interactúa con TRF2
TPP1
Tambien llamado
TINT1 / PTOP / PIP1
POT1
homología con eucariotas unicelulares
Unión a ssDNA
Estructura
Nro de subunidades
6
Organizacion
TIN2
Conecta
TRF1 ↔ TRF2
TRF1/TRF2 ↔ TPP1/POT1
Formación de sub complejos
TRF1
Subunidades asociadas
TRF2
Sensible a sal
Posible artefacto experimental
Evidencia fotoblanqueo
Evidencia real de subcomplejos
Propiedades
Alta secuancias de TTAGGG
Prescencia
Solo en telomero
Ciclo celular
Funcion
Netamente exclusiva
En telómeros
Proteina no-shelterina
Abundante en cromosoma
Solo parte extrema
Exclusividad telomerica
Carecen de 2 o 3 subunidades
Reconocimiento del ADN telomerico
TRF1/ TRF2
Dominio tipo MYD
Union a AND duplex
Reconoce
5’-YTAGGGTTR-3’
Baja tolerancia a cambios
Forman
homodímeros
oligómeros
POT1
Unido al ssDNA
reconoce
5’-(T)TAGGGTTAG-3’
Presentes en eucariotas
Proteína-proteína
Unen subunidades
Total de DBD
2 (TRF1)
5
2 (TRF2)
1 (POT1)
Alta discriminación telomérica
Comparación evolutiva
Eucariotas
POT1-like
común
TRF-like
Levaduras de fisión
tripanosomas
Rap1
Hongos
Vertebrados
TIN2
TPP1
exclusivos
Similar al segundo gen
presentes
Duplicación TRF
Levaduras
Sin TRF
Rap1 divergente
Rif1 presente
sin función telomérica
en mamiferos
Afiliaciones de la shelterina con factores de reparación del ADN
Generalidades
Paradoja funcional
Colaboradores eficientes
Riesgos teloméricos
Control por shelterina
Surpevision estricta
Regulacion selectiva
Factores interactuantes
Potencialmente dañinos
Procesamiento de ADN
Complejo Ku / DNA-PKcs
Componentes
Ku70 / Ku80
DNA-PKcs
Asociados
Shelterina
Telomero
Funcion
Reparacion
NHEJ
Riesgo
Funcion telomerica
ERCC1/XPF
Tipo nucleasa
Funcion
Procesamiento de salientes teloméricos
Inhibición de recombinación
Proteccion
Recombinacion con ADN
WRN
Actividades
Exonucleasa 3’
Resolucion de HJ
Desenrrollar
G- cuádruplex
Degradar
Protuberancia 3’
Asociados a telomeros
Via TRF2
En la fase S
ChiP/IF
Riesgos
Perdida telomerica
Sin WRN
Inestabilidad
Funciones
Elimina G-cuádruplex
Síntetiza
Cadena rezagada
Copia cadena
Rica en Guanina
6.Evitar reparaciones inapropiadas
Problema
Telómeros sin shelterin confundidos con rupturas de ADN
Consecuencia
Activación inadecuada de mecanismos de reparación del ADN
NHEJ (unión de extremos no homólogos).
genera
cromosomas circulares o dicéntricos
HR (recombinación homóloga)
genera
Reordenamientos genéticos (deleciones, translocaciones).
riesgo de eliminar el t-loop.
Función de shelterin
barrera estructural
suprime el reconocimiento de telómeros
Prevención de NHEJ y el procesamiento del overhang
proteína de Shelterin
TRF2
evita acción
Vía NHEJ
repara ADN
ruptura en doble hebra (DSB)
empareja y liga mediante proteinas
DNA-PKcs
ligasa IV
Ku70/80
XRCC4
reconoce telómeros desprotegidos
"repara"
genera
fusión de dos cromosomas en sus extremos
2 more items...
mantiene T-loop
impiden el acceso del NHEJ al extremo telomérico 3'
POT1 y TPP1
protegen la hebra simple.
impide acceso de nucleasas
ERCC1/XPF
cortan el overhang 3' si falta TRF2.
reconoce hebras 3’
Represión de HR
Recombinación Homóloga
mecanismo de
reparación
roturas de ADN
mediante moldes de secuencia idéntica
cromátida hermana
Tipos en Telómeros
t-loop HR
Recombinación en la base del t-loop
Resolvasa corta t-loop
tratada como unión Holliday
deleción de todo el t-loop
acortamiento de telómero
implicada al complejo reparación por recombinación
2 more items...
círculos teloméricos extracromosómicos.
asociado a mutación de genes
TRF2
TRF2ΔB
HR con secuencias intersticiales
Telómero invade TTAGGG internas.
TDMs
Inversiones o translocaciones.
Deleciones
no frecuente en humanos
T-SCE
Intercambio entre cromátidas hermanas
Telómeros de longitud desigual
uno alargado a expensas del otro
Frecuente en células ALT
Detectado con CO-FISH.
Conclusiones
Función principal de la refugio
Protege los extremos cromosómicos
Modifica activamente la arquitectura del ADN telomérico
Forma un bucle T para ocultar el extremo del cromosoma
Rol de POT1 (subunidad de refugio)
se une al ADN monocatenario
regula la telomerasa
protege el extremo 5'
Shelterina evita que los telómeros sean reconocidos como daño
Uso de proteínas de reparación
WRN
ERCC1/XPF
complejo Mre11
DNA-PK
Control de la actividad de reparación
Se necesita más estudio para comprender totalmente la protección telomérica.
Shelterin y la respuesta al daño en telómeros
¿Un inhibidor de ATM dentro del shelterin?
Propuesta del paper
TRF2
Inhibidor localizado de ATM
protege
Telómeros
No interfiere con la respuesta al daño
Modula localmente la respuesta de ATM
En telómeros
Importancia reguladora
extremos cromosómicos no sean confundidos con roturas de ADN
Concentrado solo en telómeros
No bloquea la respuesta a daños en otras regiones del genoma
Interacción directa
TRF2
se une a la región reguladora de ATM
Ser1981 (sitio de autofosforilación)
Inhibe la activación por autofosforilación de ATM
Mecanismo clave de activación en la DDR
Inhibición de Sheletrina
Activa la respuesta canónica al daño en el ADN
Proteínas
TRF2
Promueve la formación de t-loops
Evita fusiones cromosómicas.
Inhibe NHEJ
Modula ATM
ATR
Colabora con ATM
Telómeros disfuncionales
Auscencia de ATM
Detiene el ciclo celular
G2
M
Se activa
Daños en hebra simple o estrés replicativo
53BP1
Formación de TIFs (Telomere-dysfuction Induced Foci)
Ayuda
NHEJ
Protege
Recombinación homóloga
ATM
Se activa ante roturas de doble hebra
Autosfosdorilación en Ser1981
Fosforila
P53
γ-H2AX
Quinasa
p53
Senescencia celular o apoptosis
Daño generado
Telómeros no protegidos
p21
Inhibidor de CKD
Bloquea progesion celular
G1
S
γ-H2AX
Recluta 53BP1
Mre11
Rif1
Regulado
ATM
53BP1
Decide reparación
NHEJ
HR
TIN2
Conector central
Complejo Shelterina
Estabiliza
Union del Shelterin al telómero
Señalizacion
Protección
Telómerica
POT1
Protege
Overhang 3´
Acción de nucleasas
Activación de ATR
Regula
Acción de la Telomerasa
Controla
Procesamiento de la hebra 5´
Telómero
Cosecuencias
Formación
TIFs(Telomere-dysfunction Induced Foci)
Detención
G1
S
Senescencia replicativa
Apoptosis
Acumulación de proteínas de reparación
Extremos telómericos
Activación
DDR( Respuesta al daño en el ADN)
Implicaciones funcioneales
Telómeros sin shelterina
DSBs(double-strand breaks)
Daño telómerico
Independiente del daño secundario
Fusión cromosómica
Inhibición de shelterina
Activa
ATM
ATR
¿Cómo evita shelterina una señal de daño en los telómeros?
Mecanismo protector
Formación de t-lopps
estructuras tipo lazo que ocultan el extremo 3'
Organización específica
nucleosomas en el extremo telomérico
Oclusión física
proteínas sensoras
53BP1
Protección del overhang 3´
POT1
se une a la cadena simple rica en guanina
TRF2
previene la pérdida del overhang
evita el acceso de nucleasas
ERCC1/XPF
Niveles de regulación
Protección
Física
Estructural
Epigenética
Modificadores de histonas
metilación de H3-K79
53BP1