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MEL i45 : Spécificités des maladies génétiques - Coggle Diagram

- - - - Pathologie génétique autosomique récessive
        Mutation gène CFTR (F508del)
        
        Gène CFTR code protéine transmembranaire intervenant dans la régulation du transport transépithélial des ions chlore (Cl)
        
        Défaut transport de Cl- et ↑ réabsorption sel et eau
        
        Accumulation dans les glandes séreuses et muqueuses de sécrétions visqueuses et déshydratées (mucus visqueux)
        
        Exocrinopathie généralisée : appareil respi, tube dig et ses annexes (pancréas, VB, foie), glandes sudoripare, tractus génital
        
        Mutation en 6 classes de variants
        
        La + fréquente maladie autosomique récessive létale
        
        1/4 700 naissances
        
        1/35 sujets hétérozygotes sains
        
        Médiane de survie : 50ans
        
        En 2023 : 7200 patients suivis dont 60% dans centres de ressources et de compétences pour la mucoviscidose (CRCM)
        
        Dépistage
        
        Dépistage néo-natal
        
        Pour tous les nouveaux-nés en France depuis 2002 après consentement signé parents
        
        Sang recueilli à J3 vie sur papier Buvard (test de Guthrie) et dosage du tripsinogène = de la trypsine immunoréactive (TIR)
        
        Dosage TIR à J3 vie
        
        TIR ≥ seuil
        
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        TIR < seuil
        
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        Dépistage anténatal
        
        Histoire familiale
        
        ATCD mucoviscidose chez un enfant du couple
        
        Situation hétérozygotie connue chez un parent
        
        Couples ayant des apparentés proches avec un enfant atteint
        
        Pas histoire familiale mais
        
        Hyperéchogénicité intestinale
        
        Dilatation digestive
        
        Absence visualisation de la vésicule biliaire
        
        Péritonite méconiale
        
        Conseil génétique
        
        Etude génétique chez les 2 parents
        
        Tracé arbre généalogique
        
        Recherche mutations les + fréq (selon origine géographique/ethnique)
        
        1 parent hétérozygote pour une mutation fréquente
        
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        2 parents hétérozygotes
        
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        Absence anomalie chez 2 parents
        
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    - - Pathologie de transmission liée à l'X
        Mutation instable dans gène FMR1 à expansion dynamique
        
        Gène FMR1 à extrémité du bras long du chromosome X : transcrit en un ARNm codant la protéine FMRP
        
        FMRP : protéine chaperonne pouvant se lier à des ARNm, indispensable à la plasticité synaptique
        
        Mutation par expansion de triplets (CGG) : mutations instables, expansion du nombre de triplets au cours des générations
        
        :warningn: Pas de néo-mutation : mère d'un enfant atteint est forcément porteuse d'une prémutation ou mutation complète
        
        2e cause génétique déficience intellectuelle après T21
        
        1ere cause monogénique de déficience intellectuelle
        
        1/4 000 garçons
        
        1/ 6 500 filles
        
        Anomalies génétiques
        
        Séquence normale
        
        6-44 triplets CGG (en moyenne 30)
        
        Expansion exceptionnelle vers pré-mutation
        
        Allèles non pathogènes intermédiaires
        
        45-54 triplets CGG
        
        Expansion rare vers pré-mutation et jamais vers mutation
        
        Transmission par le père (à un foetus féminin) ou par la mère
        
        Prémutation
        
        55-200 sans méthylation
        
        Expansion systématique vers une prémutation ou mutation
        
        Transmission par le père (à foetus féminin) ou par mère
        
        ARNm trop long : toxicité nucléaire
        
        Sd FXTAS (H), ménopause prématurée (F)
        
        Mutation complète
        
        +200 triplets avec méthylation
        
        Expansion variable (pas de retour à la prémutation)
        
        Transmission uniquement par mère mutée ou pré-mutée
        
        Pas ARNm
        
        Sd X fragile (H), difficultés cognitives variables (F)
        
        3 phénotypes pouvant s'observer dans la même famille
        
        Mutation complète = Sd X fragile (expansion de triplets ≥ 200 CGG avec méthylation du locus) : déficience intellectuelle dans les 2 sexes
        
        Pré-mutation
        
        Sd FXTAS : maladies neurodégénératives >50ans
        
        IOP avec ménopause prématurée
        
        Clinique
        
        Garcons
        
        Prémutation : Sd FXTAS : maladie neurodégénérative progressive + importante avec âge sans ttt
        
        Pas de déficience intellectuelle
        
        Tremblements pseudo-parkinsoniens, ataxie cérébelleuse, déclin cognitif avce troubles mémoire, dégradation fct exécutives, démence corrélé au nombre de triplets
        
        A IRMc : hypersignaux pédoncules cérébelleurs moyens et/ou splénium du corps caverneux
        
        Mutation complète : Sd X fragile
        Triade : déficit intellectuel, dysmorphie faciale, macro-orchidie
        
        Déficience intellectuelle constante modérée (QI 40-50) avec troubles apprentissage, retard de développement psychomoteur (langage)
        
        Troubles du comportement : hyperactivité, timidité, fuite du regard
        
        Troubles du spectre autistique (30%)
        
        Dysmorphie faciale (+évidente avec l'âge)
        
        Macrocéphalie
        
        Visage allongé avec grandes oreilles décolées
        
        Prognathisme
        
        Front haut et large
        
        Menton long et marqué
        
        Inconstants : épilepsie (20%), hyperlaxité ligamentaire, prolapsus valve mitrale
        
        Après puberté : macro-orchidie
        
        Filles
        Pénétrance incomplète car compensation +/- effective par le chromosome X porteur de l'allèle normal
        
        Prémutation
        
        Pas de déficience intellectuelle
        
        Insuffisance ovarienne prématurée : : aménorrhée >4M avant 40ans avec niveaux de FSH post-ménopausiques
        
        Sd FXTAS : ↑ risque tb anxio-dépressifs, phobies sociales, douleurs
        
        Mutation complète
        
        Difficultés cognitives de sévérité variable (50% QI dans partie basse)
        
        Troubles relationnels, anxiété, difficultés socialisation
        
        Peu ou pas éléments dysmorphiques
        
        Confirmation diag : test moléculaire spécifique
        
        Evaluation nombre de triplets CGG
        
        Méthyaltion locus FMR1
        
        A faire chez un mineur uniquement si possibilités de mesures préventives ou curatives immédiates
        
        :warning: Diag + X fragile : information des apparentés obligatoire
        
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    - - Anomalie chromosomique
        Présence de trois copies de tout ou une partie du chromosome 21
        
        1 foetus/700
        
        1 naissance/2 000
        
        1ère cause génétique déficience intellectuelle
        
        Espérance de vie >50ans (= environ 60ans)
        
        Risque pour une mère T21 d'avoir un enfant T21 : 1/3
        
        FDR : âge maternel ↑↑
        
        Dépistage anté-natal
        
        Chaque examen : consentement écrit des parents
        
        Si refus du dépistage : document par écrit
        
        PEC par assurance maladie
        
        Remaniement chromosomique parental
        
        ATCD foetus ou enfant porteur anomalie chromosomique
        
        Risque calculé ≥ 1/50
        
        Dépistage NIPT anormal
        
        Signes appel échographiques
        
        OUI
        
        Diag anté-natal invasif de certitude: caryotype foetal
        
        Choriocentèse (>11SA) : biopsie de trophoblaste et étude des villosités choriales (risque FC iatrogène 1%)
        
        Amniocentèse (>15SA): ponction de liquide amniotique (risque FC iatrogène 0,5%)
        
        Cordocentèse (exceptionnel, situations très particulières, >24SA) : ponction de sang foetal
        
        Nécessaires à l'examen
        
        Prescription médicale signée
        
        Entente préalable de l'assurance maladie
        
        Consentement signé par la patiente
        
        Attestation du conseil génétique signée par le médecin prescripteur
        
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        NON
        
        Proposé systématiquement au T1
        
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