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HBV - Coggle Diagram

- - - - GENOMA
      - Lez 20 pag 10
      - gene P
        → sintetizza per le proteine funzionali: trascrittasi inversa e l'endonucleasi
        
        gene S
        → contiene un'informazione genetica del tutto sovrapposta a quella del gene P
        
        gene core
        → contiene un'informazione genetica sovrapposta per i 3/4
        
        gene X
        → contiene un'informazione genetica parzialmente sovrapposto
        
        PROTEINE
        
        Lez 20 pag 10
        
        proteine antigeniche di superficie
        
        è un piccolo gene che codifica per le proteine di superficie
        
        tale gene presenta 3 diversi punti da cui può avviarsi la trascrizione per la produzione di proteine di superficie con PM differente
        
        queste 3 diverse proteine S si ritrovano sulla superf est dell'inviluppo
        
        sono costituite da:
        
        regioni che attraversano lo strato fosfolipidico
        
        regioni int
        
        regione che sporgono all'est
        
        la prot S è un marcatore di infezione
        
        gene S
        
        anche nel gene core vi sono diversi punti da cui può partire la trascrizione
        
        i diversi punti di inizio codificano per:
        
        proteina core
        → la quale viene tagliata post-trascrizionalmente e si forma una proteina più piccola chiamata proteina E
        
        proteina E
        → è un marcatore di attiva replicazione virale
        = significa che la prot E si trorva nel sangue allora il virus si sta attivamente replicando
        
        gene CORE
        
        Lez 20 pag 11
        
        proteina oncogena ⚠️
        
        codifica per:
        
        proteina X
        → la cui funzione è:
        
        legare il DNA cell al fine di ripararlo,
        
        regolare il ciclo cell,
        
        alterare i segnali cell Ca-dip
        
        generare ROS
        
        gene X
        
        codifica per 3 diverse proteine:
        
        proteina terminale
        → forma un strutt che funge da primer per la pol virale
        
        trascrittasi inversa virale
        
        ribonucleasi
        
        regione spacer
        → regione cuscinetto nei confronti delle mutazioni
        
        gene P
        
        Lez 20 pag 12
        
        regione SPACER
        
        è una regione cuscinetto, presente nel gene P, che si è formata con l'evoluzione
        
        NON trascrive per nessuna proteina
        
        la cui funzione sembra essere quella di attutire le possibili mutazioni che avverrebbero a carico di Pre-S2
        
        Lez 20 pag 11
  - - - è dovuta a:
        
        alto tasso replicativo
        
        mancanza di proofreading
        
        solitamente i virus a DNA sono geneticamente più stabili dei virus a RNA perchè producono la DNApo, come polimerasi virale
        
        la quale è dotata di attività di correzione di errori
        tuttavia
        
        HBV produce una trascrittasi inversa come polimerasi virale
        
        la quale NON è dotata di proofreading
        
        ogni giorno si formano 10 alla 10 nuove mutazioni puntiformi !!
        
        8 genotipi
        
        l'alta variabilità genetica correla con la formazione di 8 diversi genotipi, con differente distribuzione geografica
        
        infine 'alta variab si traduce in alta variab antigenica
        
        infatti ogni genotipo presenta antigeni differenti
        
        GENOTIPI
        
        Lez 20 pag 15
        
        QUASISPECIE
        
        quando l'alta variab genetica si traduce in variab antigenica allora bisogna considerare che il nostro sist immunitario si fronteggia con un virus, le cui part virali NON sono del tutto riconosciute
        
        cioè la popolazione virale prodotta, da un punto di vista genetico si divide in:
        
        il 90% delle particelle virali
        = costituisce l'isolato
        → sono geneticamente uguali fra loro
        
        il 10% delle particelle virali
        = costituisce la quasispecie
        → è geneticamente differente dall'isolato
        NON viene riconosc dal sist immunitario
        
        ASSENZA di PROOFREADING
        
        SELEZIONE delle MUTAZIONI
        
        ad un tale numero di mutazioni consegue inoltre processi di selezione diversi:
        
        selezione naturale
        → si selezionano tutte quelle mutazioni casuali che conferiscono al virus resistenza nei confronti del sist immunitario
        
        farmaco-selezione
        → si selezionano tutte quelle mutazioni casuali sotto la pressione selettiva del farmaco
        = farmaco-resistenza
        
        esempi di mutazioni
        
        mutazione della proteina E
        
        TGG diventa TAG (tripl di stop)
        → quindi la proteina E NON viene più prodotta
        
        mutazione nel promotore
        → varia quindi la quantità di proteina E prod
        
        dato che la prot E è un marcatore di attva replicaz allora è importante tener conto di queste possibili mutazioni a carico del gene che codifica per essa
        
        esempi di mutazioni
        
        mutazione della proteina S
        
        in questo caso le mutazione potrebbero produrre:
        
        HBsAg mutanti NON riconosciuti dai test diagnostici
        → potrebbero dunque dare deei falsi neg
        
        HBsAg mutanti NON riconoscciute dal sist immunitario
        
        HBsAg mutanti associate a farmaco-resistenza
        
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        Lez 20 pag 15
- - - - 2️⃣ COMPLETAMENTO del GENOMA
      - molecola trascr attiva
        
        tale molecole di ccDNA è trascr attiva
        = significa che RNApol cell legge cccDNA e trascrive proteine virali
        
        questa viene trascritta a partire da punti differenti
        
        quindi si formano 4 mRNA di diversa lunghezza:
        
        3 mRNA subgenomici
        → ognuno dei quali codifica per 3 diverse proteine:
        
        1 codifica il gene S
        
        1 codifica il gene X
        
        1 codifica per trascrittasi inversa e proteina Core
        lungo quanto l'intero genoma
        
        1 mRNA pregenomico
        → costituisce il genoma della progenie virale
        
        tali molecole hanno diversi destini:
        
        - mRNA pregenomico
        
        l'mRNA pregenomico è quindi trasportato insieme alla trascr inv dalla proteina Core nel nucleo
        
        qui su di esso agisce la polimerasi virale, la quale è una RNApol trascrittasi inversa
        
        quindi a partire da mRNA pregenomico sintetizza una molecola di DNA a doppio filamento
        
        quest'ultima costituirà il genoma della progenie virale
        
        Lez 20 pag 13
        Lez 19 pag 7 (2023)
        
        SINTESI di DNA genomico
        
        - mRNA subgenomici
        
        nel CITOPLASMA 📍
        
        i diversi mRNA subgenomici vanno nel citoplasma per essere tradotti nellee rispettive proteine:
        
        proteina S
        → va nel Golgi per essere glicosilata
        
        proteina Core
        → si associa a formare il capside virale, poi lega mRNA pregenomico e trascr inv e li porta nel nucleo
        
        trascrittasi inversa
        → legata da proteine Core, la quale latrasporta nel nucleo insieme all'mRNA pregenomico
        
        a questo punto il processo di sintesi di nuovo DNA è interrotto dall'acquisizione dell'inviluppo
        (infatti la molecola di DNA è incompleta !!)
        
        fenomeno che consiste nell'acquisizione delle proteine S che si portano con sè parti della membrana del RE
        
        motivo per cui HBV è un virus che come inviluppo presenta membrana derivata dal RE anziche dalla membr cell
        
        poi il virus esce dalla cell mediante vescicole secretorie
        
        3️⃣ USCITA dalla CELL
        
        Lez 20 pag 13
        
        tuttavia NON tutte le molceele di DNA prod vanno a costituire il genoma della prgenie virale
        
        infatti alcune anzice uscire dalla cell ritornano nel suo nucleo
        
        e ricominciano il ciclo continuando a produrre antigeni virali
        
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        TRADUZIONE
        
        cccDNA
      - Lez 20 pag 13
        
        cccDNA
        
        molecola trascr attiva
        significa che RNApol cell legge cccDNA e trascrive proteine virali
        
        la molecola di cccDNA può essere trascritta in base all'acetilazione e metilazione delle proteine istoniche a cui si trova associata
        
        la proteina S regola lo stato di acetilaz delle proteine istoniche
        
        la quale dunque regola la trascrizione di cccDNA
        
        Lez 20 pag 14
      - - SE è presente DANNO CELL
        
        fonte addizionale di HBsAg
        
        nel DNA della cell infettata vi sono alterazioni allora il cccDNA si integra al DNA cell
        
        in questo modo cccDNA può trascrivere per l'antigene S
        
        e fungere da fonte addizionale di ques'ultimo
        
        infatti l'antigene S in tutto viene prodotto da:
        
        cccDNA che si è integrato al DNAcell
        
        cccDNA trascritta nel nucleo
        
        RUOLO ONCOGENETICO ⚠️
        integrazione casuale
        
        l'integrazione di cccDNA nel DNAcell è casuale
        
        può quindi inserirsi a monte di un oncogene, overstimolandolo
        
        ciò correla con il ruolo tumorale del virus
        
        infatti nell'80% dei sogg con epatocarcinoma è stata ritrovata l'integrazione casuale di cccDNA
        
        eccesso di HBsAg
        
        l'eccesso di HBsAg da queste 2 fonti ha un duplice impatto, infatti correla con:
        
        cronicizzazione dell'infezione
        → correla con la probabilità che l'infezione da HBV si cronicizzi perchè rende anergico il sist immunitario
        
        ruolo oncogeno
        → infatti una elevata produz dell'antigene aumenta la propab che si produca antig mutato, il quale stimola la produz di ROS e quindi la destabilizzazione cellulare
        
        3️⃣ INTEGRAZIONE del GENOMA
- - - - CELLULO-MEDIATO
        
        le manifestazioni cliniche di HBV NON sono legate a fattori virali
        
        sono piuttosto il risultato della risposta immunitaria alla presenza del virus
        
        si tratta di una risposta prevalentemente cellulo-mediata:
        
        CD4
        
        CD8
        
        motivo per cui le manifestazioni cliniche sono strettamente dipendenti dallo stato immunitario del ospite
        
        infatti:
        
        - sogg IMMUNODEPRESSI
        
        es. neonati
        
        hanno invece magg tendenza a sviluppare epatite cronica
        
        EPATITE CRONICA
        
        esistono dei fattori che correlano con l'aumento di probabilità che l'infezione acuta si cronicizzi
        
        questi sono fattori virali:
        
        elevata quantità di HBsAg
        → le tante molecole di antigene S legherebbero gli anticorpi rendendo anergico il sist immunitario
        
        presenza di cccDNA
        
        elevata attività replicativa
        → questo porta alla magg probabilità di produz di partic virali NON riconosciute dal sist immune
        
        oppure fattori riguardanti l'ospite:
        
        età del soggetto
        → neonati hanno magg rischio
        
        stato immunitario
        → immunodeficienti hanno magg rischio
        
        mortalità 15% - 25%
        
        la magg mortalità dell'epatite cronica è data dal fatto che essa ha una veloce progressione
        
        è caratterizzata dalla progressiva perdita degli epatociti, i quali sono sostituiti da fibroblasti
        
        il decorso clinico prevede le seguenti tappe:
        
        epatite cronica
        
        cronica avanzata
        
        cirrosi compensata
        
        cirrosi scompensata
        
        epatocarcinoma
        
        infine morte
        
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        CRONICIZZAZIONE dell'INFEZIONE
        
        Lez 20 pag 19
        
        si tratta di quella infezione clinicamente manifesta
        
        e diagnosticabile mediante diagnosi di primo livello
        
        HBsAg pos
        
        HBeAg neg
        
        anti-HBeAg pos
        
        HBV-DNA alto
        → carica virale alta
        
        transaminasi alterate
        
        2 more items...
        
        infezione
        CRONICA OVERT
        
        - sogg IMMUNOCOMPETENTI
        
        hanno maggiore tendenza a sviluppare una epatite acuta, proprio per l'efficienza deel loro sist immunitario
        
        EPATITE ACUTA
        
        dopo 60 - 180g dall'infezione
        
        febbre
        
        disturbi addominali
        
        stanchezza
        
        nausea e vomito
        
        ittero
        
        urine ipercromiche
        
        feci ipercromiche
        
        asintomatica
        
        aumento transaminasi
        
        MANIFESTAZIONI CLINICHE
        
        l'infezione acuta può risolvero in 3 differenti epiloghi:
        
        sviluppo dell'infezione cronica
        
        guarigione dall'infezione
        
        epatite fulminante
        → in meno dell'1% dei casi
        
        1 more item...
        
        ⬅️
        
        DANNO IMMUNO-MEDIATO ‼️
    - - NON HO CAPITO NIENTE
        Lez 21 pag 2 e Lez 20 pag 20
- - - - inibitori replicazione
        
        tenofovir
        
        entecavir
        
        sono entrambi analoghi nucleotidici quindi terminatori di catena e quindi inibitori dell'enzima trascrittasi inversa
        
        sono i farmaci ritenuti più efficaci perchè hanno:
        
        alta barriera genetica
        
        bassa tossicità
        
        basso sviluppo di farmacoresistenza
        
        l'obiettivo della terapia è quello di:
        
        espellere cccDNA dagli epatociti
        → quindi assenza di replicazione
        
        produrre anticorpi neutralizzanti
        
        attualmente NON è possibile espellere il cccDNA perchè i farmaci non incidono sulla stabilità di quest'ultima all'interno del nucleo
        
        sono in studio ulteriori molecole che interrompano il rapporto virus-ospite
        
        la loro azione consiste nell'interruzione di:
        
        produz proteina capsidica
        
        azione proteina X
        
        azione di HBsAg
        
        attualente sono in uso SOLO gli inibitori della replicazione
        
        per potere valutare la risposta di un pz alla terapia è possibile seguire l'andamento della carica virale
        
        PREVENZIONE dell'INFEZIONE
        
        è l'insieme di misure che mirano a prevenire l'insorgenza di una malattia
        
        3 more items...
        
        RISPOSTA alla TERAPIA
        
        INIBITORI
        
        Lez 21 pag 6
        
        OBIETTIVI ...
        
        FARMACI
      - FUNZIONE
  - - - MARCATORI INDIRETTI
      - sogg vaccinato
        → presenta:
        
        Ab anti-HBS
        
        sogg guarito
        → presenta:
        
        Ab anti-HBS
        
        Ab anti-core
        
        cosa richiedere se voglio sapere se un sogg ha epatite acuta ?
        
        richiedo al lab la ricerca di:
        
        IgM antiHBc
        
        HBsAg
        
        portatore inattivo
        → presenta:
        
        HBV-DNA < 20.000 UI/mL
        
        HBsAg
        
        Anti-HBe
        
        variante E minus
        → presenta:
        
        HbcAg
        
        ❓ ❓
- - - - nella nostra area geografica si è selezionata il mutante E minus
        
        AREE di DISTRIBUZIONE GEOGRAFICA
      - SOGG a RISCHIO