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FARMACI ANTI-VIRALI - Coggle Diagram
FARMACI ANTI-VIRALI
COLTURE CELLULARI
sono necessarie per studiare i virus
si compono tramite un terreno di coltura che contiene:
fonte di carbonio
→ glucosio
slz salina
→ in cui sono presenti aa essenziali e non essenziali
indicatore di pH
→ che permette di saggiare i num di cell presenti e se si stanno quindi normalmente replicando
TERRENI di COLTURA
tuttavia
oggi le colture cellulari NON sono più largamente utilizzati a scopo diagnostico
perchè NON tutti i virus sono coltivabili in vitro e necessitano di esigenze di coltura molto specifiche
CARATTERISTICHE
vita media
→ la vita emdia di tali molecole deve essere compatibile con il ciloc moltiplicativo dei virus
spettro di azione
→ di solito è molto limitato per via della grande variabilità dei virus
agiscono sul virus se è impeganto in qualche azione
potenza
→ indica la forza con la quale il farmaco inibisce il suo target
SVILUPPO di
FARMACO-RESISTENZA
lo sviluppo di resistenza avviene per 2 motivi:
Lez 7 pag 15
-
VARIABILITA' GENETICA INTRINSECA
la mutazione comporta la
modifica del target naturale
del farmaco
ovvero quella porz dell'enzima virale che viene riconosciuta e attaccata dal farmaco
MUTAZIONI
inoltre un virus esposto alla
pressione selettiva
di un farmaco tende a mutare in modo da difendersi dal farmaco stesso
motivo per cui
magg è il tempo di esposizione alla terapia e magg è la probabilità che il virus vada incontro a mutazione
esempio
selezione del virus resistente
si somministra ad un pz un farmaco contro un certo virus
già prima della terapia il pz presenta nel suo corpo:
virus resistenti
→ popolazione nettamente minoritaria
virus sensibili
→ popolazione prevalente
pertanto talee pz risponderà bene alla terapia
tuttavia
tra la somministrazione di una dose e l'altra esiste una fase (detta
spazio replicativo
) in cui la concentrazione del farmaco diminuisce e dunque si ha una
bassa pressione farmacologica
momento molto favorevole per far replicare le particelle virali resistenti
infine così queste costituiranno la popolazione prevalente
SPAZIO REPLICATIVO
Lez 8 pag 2
PRESSIONE SELETTIVA
-
BARRIERA GENETICA
indica il numero e il tipo di mutazioni casuali che devono avvenire in siti specifici affinchè il virus sviluppi resistenza
alta
barriera genetica
→ si tratta di un farmaco la cui inefficacità è sortita da un num più alto di mutazioni
es. emtricitabina
bassa
barriera genetica
→ si tratta di un farmaco la cui inefficacità è sortita da un num più basso di mutazioni
es. lamivudina
Lez 7 pag 15
esempio
le mutazioni possono anche incidere sulla capacità replicativa di un virus
tant'è che potrebbero indurre farmaco-resisetnza ma allo stesso tempo rallentare il ciclo replicativo
rendendo il virus più esposto all'azione dei sist di difesa naturali
Lez 7 pag 14
TOSSICITA' CELLULARE
i farmaci anti-virali presentano una affinità magg per le strutture virali o le funzioni virali
ma questo non esclude che presentino una variabile reattività nei confronti delle funzioni cellulari
ciò si traduce in una variabile
tossicità
del farmaco per le cell umane
La Placa pag 782
TOSSICITA' CELLULARE
ne consegue che quasi tutti i composti dotati di attività anti-virale sono associati ad una certa tossicità cellulare
SELETTIVITA' RELATIVA
CLASSIFICAZIONI
INIBITORI della SINTESI di ACIDI NUCLEICI
agiscono interferendo con la polimerizzazione di RNA o DNA virale
si dividono in:
- ANALOGHI NUCLEOSIDICI
terminatori di catena
si tratta di molecole analoghe ai nucleosidi
tuttavia mancano del
gruppo -OH
che la polimerasi utilizza per creare il legame con il nucleotide successivo
per questo motivo sono detti terminatori di catena
mancano inoltre dei
gr fosfati
→ per essere metabolicamente attive devono infatti essere trifosforilate
evento attuato da chinasi cell
AZIDOTIMIDINA
Lez 8 pag 6
esempi
acyclovir
→ terapia per Herpes Simplex
ganciclovir
→ utilizzato contro Herpes Simplex e Citomegalovirus
= ragg una maggiore concentrazione più velocemente e si mantiene attivo per un tempo più lungo
cidofovir
→ utilizzato contro CitomegaloVirus
è un analogo della citosina
viene somministrato per endovena ed è neurotossico
CitomegaloVirus
è un virus che si replica molto lentamente
motivo per cui per combatterlo è necessario un farmaco che mantenga una concentrazione più alta e che abbia una vita media più lunga
l'analogo nucleosidico è un
profarmaco
questo significa che viene somministrato alla cell sottoforma di molecola inattiva
che viene attivata per l'azione di alcuni enzimi cellulari
ad esempio un processo di trasformazione potrebbe essere la trasformaz di un analogo nucleosidico in nucleotidico
In questa forma il composto può inibire la DNA polimerasi virale, competendo in maniera specifica con la guanidina trifosfato e blocando l'allungamento del DNA nascente
analogo nucleosidico → nucleotidico
questo processo di trifosforilazione è operato da:
la prima tappa da una
chinasi virale
le altre 2 tappe da
chinasi cellulari
questo significa che il farmaco ha una certa tossicità dato che agisce anche sulle cell NON infettate
tuttavia dato che la prima trasformaiozne è operata da una chinasi virale
allora le cell NON infette non possono essere colpite dal farmaco
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TOSSICITA' CELLULARE
PROFARMACO
La Placa pag 784
-
ANALOGHI NUCLEOTIDICI
terminatori di catena
il tenofovir è un derivato dell'adenosina
è uno dei pochi farmaci che ha una duplice applicazione:
terapia per HIV
terapia per HBV
TENOFOVIR
-
ANALOGHI NON NUCLEOSIDICI
es. HIV
il farmaco lega un tasca vicino al sito attivo della trascrittasi inversa
creando così una distorsione nella polimerasi
-
ANALOGHI del PIROFOSFATO
inibisce DNApol
utilizzato nella terapia per HSV e HCMV
FOSCARNET
Lez 8 pag 6
FARMACI ANTI-RETROVIRALI
HIV
assorbimento
penetrazione
trascrizione
integrazione deel genoma
trascrizione
produzione dei messaggeri virali
clivaggio delle poliproteine
fuoriuscita del virus
CICLO REPLICATIVO di HIV
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INIBITORI della PENETRAZIONE di HIV
maraviroc
→ interagisce con
CCR5
saturando il sito di legame, causandone un cambio conformazionale e impedendone così l'interazione con gp120
.
enfuvirtide
=
T20
→ lega la proteine fusogena e ne blocca l'attività
⚠️ ⚠️
T20 riconosce e lega solo la proteina fusogena
ciò significa che NON riesce a legare la variante CXCR4
dunque
prima di utilizzare tale farmaco il clinico deve
conoscere
le caratteristiche genetiche del virus che ha infettato il suo paziente
Lez 8 pag 9
IBALIZUMAB
è un anticorpo monoclonale che impedisce i cambi conformazinali che si verificano in seguito all'interazione tra gp120 e CD4, impedendo così la successiva interaz con CXCR4 e CCR5
si utilizza negli adulti in cui la terapia antiretrovirale è fallita
rappresenta dunque una
terapia aggiuntiva
Lez 8 pag 9
TERAPIA AGGIUNTIVA
FUNZIONE
INIBITORI dell'ASSORBIMENTO
fostemsavir
→ è un pro-farmaco la cui forma attiva è:
temsavir
→ agisce legandosi a gp120 e impedendone selettivamente l'interazione con CD4
INIBITORI del CASPIDE
inibiscono formaz capside
tali molecole inibiscono la formazione del capside virale
legandosi alle proteine capsidiche e impedendo loro di polimerizzare
interferisce in più fasi del ciclo replicativo del virus
inibedo la formaz del capside virale
LENACAPAVIR
FUNZIONE
Lez 8 pag 10
INIBITORI della TRASCRITTASI INVERSA
analoghi nucleosidici
analoghi NON nucleosidici
TENOFOVIR
INIBITORI delle INTEGRASI
agiscono sull’integrasi per
inibire l’integrazione del DNA
virale nei cromosomi umani
RALTEGRAVIR
→ è un farmaco a bassa barriera genetica (una sola mutazione lo rende inefficace)
.
DOLUTEGRAVIR
→ l'azione di tale farmaco a lungo termine porta alla produz di una minore quantità di virus infettante
FUNZIONE
INIBITORI delle PROTEASI
si tratta di
enzimi
che bloccano il sito attivo della proteasi, le quali attuano il taglio delle poliproteine precursori
SAQUINAVIR
INDINAVIR
DANURAVIR
Highly Active Anti-Retroviral Therapy
è una
terapi di combinazione
volta a
ridurre la carica virale
nel corpo del paziente infetto al fine di rallentare la progressione dell'AIDS
i diversi protocolli sono variegati e si basano sulla valutazione della tossicità della terapia, l'aderenza terapeutica del paziente
TERAPIA HAART
la cui funzione è quella di
chiudere
lo
spazio replicativo
FUNZIONE
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FARMACI ANTI-EPATITE
FARMACI anti-HBV
riduce replicaz virale
questi farmaci NON eliminano il virus dal corpo, ma possono ridurre la replicazione virale, abbassare i livelli di HBV DNA nel sangue, e diminuire il rischio di danni al fegato
agisce su un solo target
FUNZIONE
Chat GPT
inibisce trascrittasi inversa
agisce sul sito attivo della trascittasi inversa ma è a barriera genetica molto bassa
(dopo 5 anni di terapia il
70%
dei pz presenta resistenza)
analogo dell'adenosina
presenta una barriera genetica più alta ed un'zione migliore
lo sviluppo di resistenza avviene solo nel
18%
dei casi e dopo 4 anni di terapia
potente inibitore trascr inversa
possiede azione e minor sviluppo di farmacoresistenza
è un potente inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa
EMTRICITABINA
Lez 8 pag 12
ADEFOVIR
LAMIVUDINA
le mutazioni acquisite da HBV durante la terapi con tale farmaco sono conservate nel
cccDNA
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FARMACI anti-HCV
si tratta di farmaci che inibiscono le proteine target vitali per lo sviluppo del virus:
quindi agiscono su tanti target
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FUNZIONE
inibitori di NS3
→ inibitori di una proteasi
inibitori di NS5B
→ inibitori nucleosidici e non nucleosidici della RNApol
inibitori di NS5A
→ condizionano il ciclo replicativo
l'attuale protocollo consiste in una terapia di combinazione che conferisce un risultato del
98%
dopo 3 mesi di terapia
con guarigione dall'infezione virale ma NON dalla malattia (cirrosi)
TERAPIA di COMBINAZIONE
EFFICACIA della TERAPIA
il successo di un farmaco utilizzato in una terapia anti-virale dipende da:
caratteristiche del farmaco
caratteristiche biologiche del virus
l'
efficacia
della terapia nel sopprimere la replicazione o curare l'infezione dipende dal rapporto virus-ospite
RAPPORTO VIRUS-OSPITE
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HCV
il materiale genetico di HCV rimane nel citoplasma della cell infett
pertanto l'azione dei farmaci permette di sopprimerne la replicazione virale
ed eliminare il virus
pertanto HCV è
curabile
TEST di RESISTENZA
consiste nello studio di colture cellulari che vengono infettate con dei virus
si osserva dunque se il virus riesce a replicarsi anche in presenza di un determinato farmaco, somministrato in diverse concentrazioni
TEST FENOTIPICO
funzione
determinare quali mutazioni possono determinare farmaco-resistenza
consistono nello studio delle seq nucleotidiche condificanti per le molecole target su cui agisce il farmaco in esame
allo scopo di individuare mutazioni prima che queste si manifestino fenotipicamente
TEST GENOTIPICO
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TERAPIA di ASSOCIAZIONE
è stata recentemente documentata la possibilità che l’uso di più sostanze somministrate in combinazione possa essere efficace nel
prevenire l’insorgenza di ceppi resistenti
somministrazione di
dosi più basse
di farmaco
prevenire lo sviluppo di ceppi resistenti
aumento dell'efficacia dell'azione anti-virale
VANTAGGI