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靶向 OXCT1 介导的酮代谢重编程巨噬细胞，通过 CD8+ T 细胞促进肝癌患者的抗肿瘤免疫力 - Coggle Diagram
靶向 OXCT1 介导的酮代谢重编程巨噬细胞，通过 CD8+ T 细胞促进肝癌患者的抗肿瘤免疫力
摘要
背景和目标
肝脏是生酮的主要器官，而酮主要通过关键酶OXCT 1在外周组织中代谢
先前发现，在肝细胞癌（HCC）细胞中，通过OXCT 1表达重新激活酮解，促进肿瘤进展
OXCT 1是否调节抗肿瘤免疫仍不清楚
研究方法
为了研究OXCT 1在体内肝细胞癌中的表达模式，对人HCC标本进行了多重免疫组织化学（mIHC）实验
为了探索 OXCT1 在小鼠肝癌肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中的作用，我们培育了 LysMcreOXCT1f/f（巨噬细胞中 OXCT1 条件性基因敲除）小鼠。
结果
发现抑制肿瘤相关巨噬细胞中的OXCT 1表达通过琥珀酸-H3 K4 me 3-Arg 1轴减少了CD 8 + T细胞耗竭
最初，我们发现OXCT 1在稳态下在肝巨噬细胞中高度表达，并且OXCT表达在TAM中进一步增加
巨噬细胞中的OXCT 1 缺陷通过将TAM重编程为抗肿瘤表型、减少CD 8 + T细胞耗竭和增加CD 8 + T细胞细胞毒性来抑制肿瘤生长
机制
OXCT 1的高表达诱导TAMs中酮解副产物琥珀酸的积累，从而通过增加Arg 1启动子中的H3 K4三甲基化（H3 K4 me 3）水平来促进Arg 1转录
OXCT 1抑制剂Pimozide 抑制Arg 1表达以及TAM 向促肿瘤表型的极化，导致CD 8 + T细胞耗竭减少和肿瘤生长减速
巨噬细胞中OXCT 1的高表达与HCC患者的生存率低呈正相关
结论
OXCT1表观遗传学抑制抗肿瘤免疫，表明抑制TAMs 中的OXCT1活性是治疗肝癌的有效方法
影响和意义