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FORME FARMACEUTICHE AD USO INALATORIO - Coggle Diagram
FORME FARMACEUTICHE AD USO INALATORIO
diversi apparati
NEBULIZZATORI
producono erogazione attraverdo un soffio d'aria o di gas
nebulizzatori ad aria
compressore eroga aria necessaria perchè nell'ampolla si produca nebulizzazione del farmaco
effetto Venturi = nei punti in cui la sezione si restringe la velocità aumenta mentre la pressione diminuisce
nebulizzatori ad ultrasuoni
cristallo piezoelettrico che genera onde in un liquido di conduzione, generando un aerosol
VAPORIZZATORI o UMIDIFICATORI
per sostanze che vaporizzano a temperatura ambientale
costituiti da vaschetta contenente acqua sterile isotonica riscaldata (70°C) + olii essenziali
principio di fumenti e suffumigi
INSUFFLATORI DI POLVERI (DPI = dry powder inhalers)
portano a livello polmonare farmaci come tali o contenuti in capsule di gelatina dura, in genere usando lattosio come eccipiente
usato lattosio i cui granuli avessero asperità (cavità) in grado di alloggiare parzialmente i più piccoli granuli di farmaco
non contengono propellenti
non richiedono perfetta coordinazione tra erogazione e inspirazione
usati nei trattamenti di desensibilizzazione da acari
no AIC perchè personalizzati
SPIRIVA HANDIHALER
inserimento capsula, chiusura e aspirazione
ACCUHALER o DISKUS
SERETIDE DISKUS
contiene Flixotide (100-250 microgrammi) + Serevent (50 microgrammi) + lattosio
nastro strip con 60 dosi
STICK
può dare rinite da rebound
materiale solido (glicerina solidificata con stearati) impregnato (es: decongestionante nasale) "profumato" (con oli baslsamici = attività fluidificante le secrezioni) per mascherare odore amminico
in contenitore a chiusura ermetica
per arrivare ad alveolo le particelle di liquido o di solido devono avere dimensioni inferiori a 10 micrometri ma maggiori di 2,5 (le particelle galleggiano nell'aria)
dimensioni ideali tra 3-6 micrometri
PREPARAZIONI FARMACEUTICHE PRESSURIZZATE - AEROSOL
Pressione = 1atm
generalità
aerosol
sistemi colloidali costituiti da dispersione di particelle solide (fumi) o liquide (nebbie) in una fase gassosa
preparazioni in contenitore, con API + gas liquefatto o compresso
contenuto proiettato all'esterno all'apertura di una valvola
Vantaggi
protezione farmaco
da agenti ambientali (ossigeno...)
da contaminanti esterni durante l'uso
distribuzione uniforme del prodotto
antitampering
mantenimento sterilità
valvola dosatrice
per molti rapidit di azione paragonabile a via EV (insulina forma cheloidi nel polmone)
Componenti forme pressurizzate
formulazione
contenitore (bombola in Al con fondo a cupola)
valvola
erogatore (boccaglio o adattatore o attuatore)
PROPELLENTI
possono essere :star:
gas compressi
la pressione relativa si abbassa, il gas va pressurizzaro a P alte
Azoto (N2)
,
CO2
,
Protossido d'azoto (N2O)
Vantaggi
non infiammabili
variazioni di temperatura influiscono meno sulla pressione all'interno del contenitore
non tossici
Svantaggi
azione del gas unico modo per ottenere la nebulizzazione
la pressione interna diminuisce con l'erogazione
Legge di Boyle
PV=k
il gas compresso (CO2) si scioglie nella formulazione
Soprattutto in campo alimentare e cosmetico
basso rapporto di espansione (3-10)
generano gas umidi e schiume poco stabili
gas liquefatti (vapori)
aeriformi che passano allo stato liquido a P relativamente basse a temperatura ambiente
T critica
Temperatura sopra la quale un aeriforme non è condensabile per semplice compressione
nei gas liquefatti è superiore alla temperatura ambientale o di utilizzo
si genera una pressione nello spazio di testa vuoto, generato dal gas liquefatto (perché
è molto volatile) e la pressione schiaccia anche sul liquido, il liquido sale nel tubicino fino alla valvola
vantaggi
pressione rimane costante nel contenitore perchè ristabilita dall'evaporazione del propellente liquido
1 mL di gas liquefatto espande a 240 mL di aeriforme (gas compresso 3mL in 10mL)
svantaggi
sensibile aumento di P con la temperatura (no a t>50°C)
HFC= Idrossifluorocarburi
Propano
,
butano
e
isobutano
vantaggi
stabili chimicamente
costo inferiore
relativamente non tossici
relativamente poco inquinanti
:warning:SOLO PER USO TOPICO
impiego condizionato dall'infiammabilità
può essere ridotta con l'uso di particolari valvole (vapor tap o connessione di vapore) e miscelandoli con adeguate sostanze
densità<1
codice miscele indicato con lettera e numeri (il numero indica la pressione esercitata dalla miscela)
CFC =Clorofluorocarburi
codici a tre cifre più lettere (C-1, H+1 e n° F; lettera per identificare isomeri)
sotto accusa per deplezione dello strato di ozono
nella stratosfera si deconpongono liberando Cl radicalico che reagisce con O3
per uso farmaceutico solo per uso inalatorio quando non si possono sostituire con HFC (per asma e bronchite cronica ostruttiva)
vantaggi
non infiammabili
non formano mix esplosive con l'aria
liquidi a basse P
non sono tossici (ad eccezione di CFC-11 che in presenza di acqua di decompone generando HCl, in questo caso uso CFC-12 e CFC-114)
LEGGE DI RAOULT
:STAR:
calcola pressione parziale aeriforme quando in miscela con altri componenti in fase liquida in equilibrio con il suo vapore
pressione totale data dalla somma delle pressioni parziali (secondo legge di Dalton)
densità>1
possono determinare le proprietà fisiche delle goccioline nebulizzate
Formulazione
prodotto concentrato + propellente
prodotto concentrato = API, co-solventi, antiossidanti, tensioattivo
propellente
responsabile dell'erogazopme della formulazione nella forma adeguata
fornisce spinta che espelle il prodotto dal contenitore
possiamo avere
schiume con diversa stabilità
semisolidi
spray umido
solidi
fine nebulizzato
SOLUZIONI
sistemi bifasici
fase vapore
propellente
può rappresentare anche il 95% della formulazione
fase liquida
propellente liquido in cui è disciolto API + eventuali eccipienti
più elevata è la tensione di vapore del gas maggiore è la finezza del nebulizzato
nebulizzato fine 5-10μm per azione polmonare profonda o sistemica
nebulizzato tra 50-100μm per uso esterno
tendono a formare film compatto su superficie trattata
co-solventi
aggiunti per aumentare solubilità di API
adiuvanti nella fase liquida del propellente scarsamente polare (alcol etilico, glicole propilenico...)
la quantità di cosolvente aumenta la dimensione dei globuli e può aumentare effetto chillling
SISTEMI CONTENENTI ACQUA
se quantità di acqua elevata il sistema diventa trifasico
si usano più spesso propellenti HFC (più miscibili con l'acqua)
Co-solventi = EtOH (etanolo)
possono aumentare dissoluzione propelente in fase acquosa
Tensioattivi più lipofili (esteri di acidi grassi con polialcoli)
possono produrre dispersione stabile A/O
valvole particolari per ottenere nebulizzato molto fine con sistema acquoso trifasico
Vapor-Tap
sopra il livello del liquido (nel headspace) e consente l'ingresso si una certa quantità di vapore nella miscela liquida erogata
riduce l'effetto di raffreddamento prodotto dall'evaporazione
riduce la dimensione dell'eventuale fiamma negli idrocarburi in caso di incendio
previene gli intasamenti con prodotti solidi
permette l'erogazione dalla bomboletta anche in posizione rovesciata
migliora la nebulizzazione dei liquidi
Aquasol
sistema trifasico brevettato costituito da poco propellente che galleggia sopra una soluzione acquosa
prodotto e propellente gassoso risalgono nella valvola con condotti diversi e in corrispondenza dell'orifizio di uscita della valvola = il gas incontra il liquido e lo disperde con conseguente rilascio solo del prodotto acquoso prima del propellente
prodotto diventa meno infiammabile perchè propellente non è allo stato liquido ed è circondato da tanta acqua
si riduce effetto chilling causato dall'idrocarburo liquido
presente se questo si discioglie nella fase acquosa ma cosi aumenta anche l'ifiammabilità
SOSPENSIONI
soprattutto per via inalatoria per limitare impiego di cosolventi
dispersione di un solido nella miscela dei propellenti ed adiuvanti
disperdenti devono essere non tossici e biodegradabili
stabilità fisica dipende da
solubilità
scegliere API non solubile nella fase liquida ma solubile nella biofase (muco polmonare)
differenza di densità tra sospeso e sospendente
deve essere minimizzata mediante aggiunta di opportuni componenti per evitare la sedimentazione (caking)
umidità deve essere inferiore a 300ppm
se più alta ho fenomeni di aggregazione
uso di agenti disperdenti lubrificanti
per evitare blocco orifizi della valvola si usano anche lecitina di soia e tensioattivi non ionici
dimensioni delle particelle
sospeso deve essere micronizzaro a <5μm anche per uso esterno
EMULSIONE
API + veicoli acquosi e non acquosi + tensioattivi + propellente
propellente in genere in fase interna dell'emulsione
non possono essere usati i CFC
per aerosol sono prodotte come schiume
schiume persistenti
tensioattivi poco solubili sia nella fase acquosa che nella fase propellente
SCHIUME PERSISTENTI ACQUOSE
propellente (3-5%) disperso nella fase interna di un'emulsione O/A (20:80)
all'aumentare del propellente le schiume diventano asciutte
SCHIUME PERSISTENTI NON ACQUOSE
al posto dell'acqua contengono fino al 90% di glicoli o PEG
possono incorporare diversi agenti
come emulsionanti usano esteri glicolici
schiume quick breaking
schiuma che collassa rapidamente alla fase liquida
adatti ad uso esterno con applicazione su varie zone
propellente (3-5%) disperso nella fase esterna acquosa (20-40%)
le valvole devono essere dotate di orifizi e camera di espansione grossi
FORMULAZIONE SEMISOLIDE
unguenti, creme e paste (dentifrici)
viscosità rapportata alla pressione residua del gas
contengono come propellente un gas compresso (N2)
spesso utilizzano sistemi a barriera (propellente non a contatto con prodotto)
sistema a soffietto
contenitore in plastica collassato all'interno della bomboletta
si introduce propellente e si salda la valvola
prodotto immesso attraverso la valvola rigonfiando il contenitore interno e causando un aumento della P interna
propellente viene a contatto col prodotto solo in fase di erogazione
sistema a pistone
pistone in plastica all'interno del contenitore
prodotto posto nella parte superiore del contenitore
pressione del propellente spinge il pistone e consente erogazione del prodotto quando si apre la valvola
per materiali vistosi (gel)
Preval
propellente in camera sovrastante il prodotto
presenta vapor tap che per effetto Venturi/Bernoulli aspira il concentrato e lo nebulizza
Filling process
CONTENITORI (canisters)
Caratteristiche
resistenti alla pressione interna
pressione 1,5 maggiore a quella che raggiunge il contenuto se esposto a 50°C
pressione max consentita 12 bar
non interagenti col prodotto
Alluminio anodizzato
cilindri estrusi senza linee si saldatura
molto compatibile con le formulazioni
Al corroso da acqua pura e da etanolo puro
anodizzato per ridurre la reazione
Contenitori in PET
impermeabile ai gas
Acciaio inox
per aerosol a uso inalatorio
piccoli a causa di problemi di produzione e di costo
Vetro protetto con PVC
quando pressione interna bassa
VALVOLA
Consente fuoriuscita continua o dosata del contenuto sotto forma di aerosol, getto o schiuma e garantisce la chiusura del contenitore
forma e dimensione dei fori all'interno del corpo della valvola regolano quantità, velocità e tipo di erogazione
Coppa porta valvola si aggraffa alla bomboletta e sostiene la valvola al contenitore
molla serve a mantenere la valvola nella posizione di "chiuso"
Corpo della valvola ha un'apertura per l'attacco del tubo pesante ed eventualmente una seconda apertura (vapor tap)
TUBO PESCANTE
in PP o PE
diverse dimensioni in funzione della viscosità e della velocità di erogazione
no nelle sostensioni
se assente devo girare flacone per mettere in contatto contenuto con la valvola
VALVOLA DOSATRICE
camera le cui dimensioni determinano la quantità di medicinale rilasciato (in genere meno di una dose)
EROGATORI O APPLICATORI
permettono azionamento della valvola, applicazione del medicinale e ne ifluenzano il tipo di spruzzo
SEMISOLIDI
orifizi e canalicoli grandi
SPECIALI
erogazione dei medicinali su particolari siti di azione (naso, vagina, occhi, gola...)
SCHIUME
orifizi e camere che permettono l'espansione della schiuma
NEBULIZZANTI
se si usa propellente bassobollente e in grande quantità
o se propellente scarso (<50%) o contiene in quntità maggiore un altobollente
RIEMPIMENTO DEI CONTENITORI
GAS COMPRESSI
riempimento su bomboletta preconfezionata
prima della chiusura è stato aggiunto/dosaro prodotto concentrato
valvola senza attuatore
nella fase di riempimento uno strumento abbassa lo stelo della valvola e traverso questo fa passare la giusta quantità di gas compresso
prima della pressurazione c'è una fase di aspirazione (leggero vuoto per consentire la pressurizzazione al valore di P)
GAS LIQUEFACIBILI
RIEMPIMENTO A PRESSIONE
processo preferito
minor rischio di contaminazione con l'umidità
meno propellente perso
maggior velocità di confezionamento
burette a pressione capaci di dosare il propellente liquido per pressione nei contenitori attraverso la valvola
il flusso si arresta qualdo le pressioni si eguagliano
prima si versa il concentrato dosato poi si aggraffa la valvola, si elimina l'aria con una pompa a vuoto e si procede al riempimento con la buretta
UNDER CAP
se valvola è dosatrice
scende una campana che crea ambiente chiuso e che svolge diverse funzioni
dosa il propellente a temperatura ambiente ad alta pressione
quindi aggraffa la valvola
aspira l'aria presente
RIEMPIMENTO A FREDDO
a -30/40°C nei recipienti viene dosato il concentrato raffreddato, si versa quindi il propellente liquefatto dalla bassa T
gas raffreddato da serpentina
Si aggraffa la valvola, nell'intervallo evapora un po' di proprellente che scaccia l'aria presente
procedura costosa
CONTROLLI
sul propellente
punto di ebollizione
qualità mediante cromatografia
densità
sulla formulazione
perdite :star:
differenze di peso calcolata su 12 contenitori dopo conservazione per 3 gg
perdita media annuale non deve essere >3%, se contiene meno di 15g non più di 525mg/anno
dimensioni delle particelle
si misura
mediante impatto inerziale
DIAMETRO EQUIVALENTE AERODINAMICO
frazione respirabile (R/A= dose depositata sulle piastre di diametro adatto alla terapia / dose totale emessa)
frequenza cumulativa= distribuzione particelle
direttamente sul vetrino da una distanza di 5cm (no agglomerati)
active pharmaceutical ingredient deve avere rapida solubilità se no effetti irritanti e broncospasmo
contenuto d'acqua
Karl Fisher (titolazione)
pH fase acquosa
tra 3 e 8,5
uniformità dose rilasciata (con attuatore) o misurata (senza attuatore)
con contenitore rovesciato
si eroga una volta su un opportuno apparecchio e si ripete l'erogazione fino a erogare la minima dose raccomandata e si ripete la procedura altre 2 volte
scarico poi contenitore finchè ho N/2+1 erogazioni rimanenti all'interno e si raccolgono 4 dosi
3 dosi iniziali, 4 dosi centrali e 3 dosi finali
90% dei risultati deve essere tra 75-125%
100% dei risultati deve essere tra il 65-135%
infine scarico il contenitore finchè restano 3 dosi all'interno e si raccolgono queste 3 dosi