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6 - AGEs PRODOTTI DI GLICAZIONE AVANZATA - Coggle Diagram
6 - AGEs PRODOTTI DI GLICAZIONE AVANZATA
glicazione non enzimatica delle proteine è un processo endogeno che avviene lentamente con l'invecchiamento fisiologico (accumulo di AGE nei nostri tessuti)
REAZIONE DI MAILLARD: reazione tra uno zucchero semplice non riducente con il gruppo aminico di una proteina e si forma prima
BASE DI SCHIFF
e poi
PRODOTTO DI AMADORI
e poi attraverso altre modificazioni si forma altri composti che sono in grado di dare
cross link
Tanto zucchero a disposizione xk lo assumiamo con la dieta o in caso di iperglicemia (ad esempio nel caso del diabete)
1) condizioni stress ossidativo (eccesso produzione ROS durante l'invecchiamento o dieta sbilanciata) +
IPERGLICEMIA
se in presenza di grandi quantità di zuccheri ---> aumento velocità processamento zuccheri e si ha incremento velocità dela glicolisi con accumulo degli intermedi glicolitici che la glicolisi fa fatica a smaltire e che si accumulano come
gliceraldeide fosfato e diidrossiacetone
2) Questi ultimi vanno incontro ad altre reazioni portando alla formazione di
PRODOTTI DICARBONILICI REATTIVI
- glyoxa, 3-DG e methyl glyoxal
Si può ottenere gli stessi prodotti dicarbonilici a partire dagli
ACIDI GRASSI
attraverso reazioni di
PEROSSIDAZIONE LIPIDICA (stress ossidativo)
Questi precursori dicarbonilici + gruppo aminico delle proteine (lisina, arginina) e dare ad esmepio CML, CEL, MH-G1 e PENTOSIDINA
Come fanno a dare danno cellulare gli AGE?
Possono dare danno cellulare anche attraverso il legame con il
recettore RAGE
. RAGE lega molecole legate al danno cellulare. Rage=pro infiammatorio
AGE + AGE receptor 1 ---> degradazione all'interno della cellula e contrasta il segnale intracellulare degli AGE i quali portano all'attivazione della trascrizione di fattori pro infiammatori come
NFKB
RAGE: si lega agli AGE e ad altre molecole che determinano danno cellulare (funziona come pattern recognition receptor), collabora nell'attivazione dell'inflammasoma
RAGE + ligando ----> contribuisce allo sviluppo di una risposta ninfiammatoria di basso grado tipica dell'invecchiamento e delle malattie metaboliche come obesità e diabete
RAGE trascrive anche per se stesso quando si lega al ligando - da questod eriva l'espressione di RAGE quando si hanno tanti AGE
ISOFORME DI RAGE
SISTEMA GLIOXALASE
: glio1 e glio2 che sono due enzimi che agiscono in sequenza e degradano i precursori e li smontano nel produrre LATTATO (molecola inerte) - usano il glutatione ridotto come coenzima e prevengono l'accumulo di AGE
ASSENZA GLUTATIONE
la gliosalae non funziona più e quindi oltre a
STRESS OSSIDATIVO c'è anche STRESS GLICATIVO
- dare antiossidanti alla cellula aiuta entrambi questi stress xk funziona di nuovo la gliosalasi che si attiva e degrada i composti dicarbonilici
LEGAME STRESS OSSIDATIVO E GLICATIVO:
fattore di trascrizione Nrf2
trascrive per molti enzimi antiossidanti come la superossido dismutasi, glutatione e questi vengono trascritti in condizioni di STRESS OSSIDATIVO dove aumentano i ROS
Nrf2 regola la trascrizione della
gliossalasi
quando ci sono tanti AGE (iperglicemia o dieta ricca di grassi e zuccheri o AGE) vengono ad esaurirsi i meccanismi di detossificazione (manca attività gliosalasi e deplezione AGE R1) e si iper esprime il recettore pro infiammatorio più dannoso (RAGE)
Fonti esogene di AGE: cibi processati che hanno subito trattamenti ad alte T
Fonti endogene di AGE: si formano a partire da una dieta ricca in grassi e zuccheri
WESTERN DIET
: dieta considerata fonte di AGE endogeni ed esogeni
AGE coinvolti in diverse patologie metaboliche (insulino resistenza, infiammazione cronica a basso grado, aterosclerosi, perdita di massa muscolare nell'invecchiamento
Dieta ricca di glucosio e soprattutto FRUTTOSIO il quale entra nella glicolisi al terzo step bypassando lo step bloccante - si ha
GLICOLISI ACCELERATA
che porta all'
ACCUMULO DI GLICERALDEIDE FOSFATO E DI IDROSSIACETONE I QUALI PORTANO ALLA FORMAZIONE DEI PRECURSORI DICARBONILICI
(anche gli acidi grassi attraverso la perossidazione lipidica portano a questi precursori)
questi PRECURSORI DICARBONILICI possono essere degradati dalla gliossilasi quando funziona bene ma se ce ne sono tanti non riesce da sola quindi si formano i
PRODOTTI DELLA GLICAZIONE AVANZATA
i quali possono anche entrare come tali attraverso la dieta
i PRODOTTI DELLA GLICAZIONE AVANZATA possono essere detossificati dall'
AGER1
che contrasta il RAGE ma se sono tanti gli AGE questo strumento può fallire e possono legarsi a RAGE.
Legame AGE+RAGE determina modificazioni a livello del microbiota, sintesi lipidica, disfunzione mitocondriale con possibile
sviluppo di malattie infiammatorie o metaboliche
AGE che interferiscono sulla sintesi di lipidi: hanno trovato che l'accumulo di lipidi e CML avveniva nelle fibre lente a metabolismo ossidativo
SINTESI LIPIDI dipende da due fattori di trascrizione detti
sterol regulatory element binding protein
:
SREBP1c: trascrizione geni che codificano per gli enzimi responsabili della sintesi degli
ACIDI GRASSI
SREBP2c: x quelli del
colesterolo
SREBP1c sta nel RE attaccato a una proteina SCAP + inibitore
Necessità produrre acidi garssi (ci sono tanti CoA oppure si abbassano i livelli di insulina)---> inibitore si stacca e SREBP-SCAP va nella membrana del GOLGI dove SCAP si stacca lasciando libero SREBP di andare nel nucleo e legarsi ai geni target (geni x sintesi enzimi che sintetizzano gli acidi grassi)
attività trascrizionale di SREBP viene spenta grazie alla
SIRTUINA 1
. Questa manca nell'obesità, diabete o età avanzata e
se manca l'attività trascrizionale di SREBP non può essere spenta quindi la sintesi degli acidi grassi prosegue
Quindi nell’età avanzata, obesità o diabete c’è una tendenza a produrre più acidi grassi del normale perché la sirtuina è mancante.
suggerimento vitro: CML può glicare SCAP che non riesce a tornare al RE x essere degradato ma continua a fare da shuttle tra RE e golgi
Per poter dimostrare che gli AGE avessero un ruolo nell’attivazione della lipogenesi abbiamo usato un inibitore che è la
PIRIDOSSAMINA
che è un analogo della vitamina B6 in grado di catturare i precursori dicarbonilici complessandoli e impedendo loro di diventare AGE
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restrizione AGE dalla dieta di pazienti con diabete di tipo II:
migliora insulino resistenza
, al ridursi dei livelli di AGER1 si riduceva anche la sirtuina1
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