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11. MUTAZIONI DINAMICHE DEL DNA - COMPLICANZE ALL’EREDITÀ MENDELIANA pt. 4…
11. MUTAZIONI DINAMICHE DEL DNA - COMPLICANZE ALL’EREDITÀ MENDELIANA pt. 4
i
microsatelliti
possono essere polimorfici e avere diversi alleli; differenti alleli contengono differenti numeri di ripetizioni
alcuni microsatelliti tendono ad essere
più instabili
di altri e le ripetizioni
possono raggiungere un numero tale da indurre malattia
il numero di ripetizioni viene chiamato
“valore soglia”
nella maggior parte dei casi le patologie sono indotte da un numero elevato di ripetizioni —>
espansioni
la malattia può essere causata da un numero ridotto di ripetizioni rispetto al normale —>
contrazioni
—>
mutazioni dinamiche del DNA
mutazioni = cambiamento nella sequenza del DNA
sostituzione nucleotidiche
missense
sinonime
nonsense
siti di splicing
inserzione e delezione
frameshift
in-frame
possono interessare sequenze ripetute localizzate nei geni o nelle sequenze regolatorie dei geni
porzioni non codificanti del gene: introni, 5’ UTR e promotore del gene
porzioni codificanti del gene: esoni
instabilità mitotica
instabilità meiotica
—> anticipazione
effetto parentale
instabilità mitotica
= presenza di espansioni all’interno dello stesso tessuto e tra tessuti diversi (mosaicismo tissuatale)
instabilità meiotica
= trasmissione alle generazioni successive di una espansione di diversa ampiezza
fenomeno dell’anticipazione genetica
:
la malattia esordisce sempre più precocemente
la severità della malattia aumenta da una generazione alla successiva
siti fragili = costrizione a livello del cromosoma
malattie da espansione di sequenze ripetute
:
causano in genere
disordini neurologici
tendenza al
rapporto lineare fra numero di ripetizioni e gravità del quadro clinico
si possono accompagnare ad
anomalie citogenetiche
espansione preferenziale nelle trasmissioni materne
[sindrome dell’X-fragile, distrofie muscolari]
o paterne
[corea di Huntington]
associate al fenomeno dell’
anticipazione genetica
distrofia miotonica di tipo I o malattia di Steinert
caratteristiche
:
ad andamento progressivo caratterizzata da miotonia e distrofia muscolare
genetica
:
trasmissione autosomica dominante a penetranza incompleta
trasmesse per via materna
clinica
:
fenomeno miotonico: incapacità a decontrarre i muscoli
debolezza muscolare
voce di timbro nasale, calvizie e cataratta precoce
scoliosi
disordini endocrini vari
disturbi cardiaci e respiratori
difetti cognitivi
distrofia miotonica di tipo II
caratteristiche
:
miopatia miotonica prossimale
genetica
:
trasmissione autosomica dominante
determinata da un’espansione di un tetranucleotide CCTG
sindrome dell’X-fragile
forma più comune di ritardo mentale monogenico nei maschi
fenotipo
:
ritardo mentale grave
faccia allungata
orecchie grandi a sventola
testicoli ingrossati
alterazione responsabile
= espansione della tripletta CGG
se trasmessa dalla madre
: tendenza all’espansione della sequenza CGG
se trasmessa dal padre
: rimane stabile
corea di Huntington
: malattia da espansione di CAG in regione codificante
autosomica dominante
penetranza dipendente dall’età
caratteristiche
:
malattia neurodegenerativa che porta alla demenza, disturbi del movimento e rigidità
genetica
:
espansione nelle trasmissioni paterne
è responsabile il gene IT15 sul cromosoma 4
meccanismo patogenico
:
meccanismi di “guadagno di funzione” —> tossicità da poliglutamine
meccanismi di “perdita di funzione”