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Lez 23 a 40 - Coggle Diagram

- - - - meccanismi di ipertrofia
        
        grazie al pathway di IGF-1
      - prevale nelle cellule perenni e può essere
        
        ipertrofia fisiologica
        
        es. cuore d'atleta
        
        ipertrofia patologica
        
        es. miocardiopatia dilatativa
    - - iperplasia fisiologica
        
        es. iperplasia uterina
        
        es. noduli mammari
      - iperplasia patologica
        
        es. mastopatia fibrocistica
        
        forma non proliferativa
        
        forma proliferativa
        
        c'è iperplasia dell'epitelio
        
        iperplasia semplice
        
        atipia
        
        es. psoriasi
    - - meccanismi di atrofia
        
        ruolo importante di p53
      - possono causare atrofia d'organo
        
        può colpire vari organi
        
        cervello
        
        es. malattia di Alzheimer
        
        muscolo
        
        es. atrofia muscolare dovuta ad immobilità
    - - dal punto di vista patogenetico
        
        metaplasia propriamente detta
        
        transdifferenziazione
        
        trasformazione
      - vari esempi
        
        esofago di Barrett (metaplasia colonnare da reflusso gastroesofageo)
        
        metaplasia squamosa da fumo di sigaretta
    - - classificazione di Bizozzero
        
        cellule labili
        
        cellule stabili
        
        cellule perenni
      - classificazione di Cowdry
        
        cellule intermitotiche
        
        cellule postmitotiche
- - - - tumori di 2° grado
      - tumori di 3° grado
      - tumori di 1° grado
      - tumori di 4° grado
    - - lo staging più diffuso per i tumori solidi è il TNF
        
        T = dimensioni del tumore
        
        N = nodi
        
        M = metastasi
      - lo staging più diffusi per i linfomi è la stadiazione di Ann Arbor
  - - - metaplasia e displasia
        
        perdita di uniformità delle singole cellule e perdita dell’orientamento architettonico cellulare
        
        vari esempi
        
        es. colite ulcerosa
        
        es. cervice uterina
        
        meccanismi di displasia
        
        dovuta ad alterazioni del pathway di TNF
        
        stimola apoptosi
        
        stimola pathway di NKkB
      - l'anaplasia è la completa perdita delle caratteristiche del tessuto e delle cellule
    - - vie di diffusione
  - - - 2 tipi di studi epidemiologici
        
        studi descrittivi
        
        usano misure di frequenzs standard (tassi o rates)
        
        mortalità
        
        prevalenza
        
        incidenza
        
        studi analitici
        
        correlazione tra fattore di rischio e la malattia
        
        usano misure di associazione
        
        odds ratio
        
        rischio relativo
    - - come cambia l'incidenza di un tumore in base all'età
      - come variano i tumori in base all'area geografica
      - distinzione tra fattore di rischio ambientale e genetico
    - - i tumori possono essere classificati in
        
        tumori familiari
        
        tumori ereditari
        
        es. retinoblastoma
        
        è una sindrome spesso associata a tumori secondari
        
        osteosarcoma
        
        tumore al cervello
        
        melanoma
        
        tumori sporadici
      - carcinoma della mammella e dell'ovaio
        
        tumore della mammella di tipo genetico
        
        mutazioni dei geni
        
        BRCA1
        
        responsabile anche del tumore all'ovaio
        
        BRCA2
        
        responsabile anche del tumore al pancreas e alla prostata
  - - - hallmarks del cancro
        
        autonomia cellulare
        
        resistenza agli stimoli antiproliferativi
        
        evasione dell'apoptosi
        
        illimitata capacità replicativa
        
        invasione e capacità di metastatizzare
        
        angiogenesi
        
        alterazioni metaboliche
        
        instabilità genomica
        
        fuga dal controllo immunitario
        
        azione promovente da parte dell'infiammazione
      - classificazione dei tumori secondo Vogelstein
        
        tumori R (rischio direttamente correlato al numeor di divisioni cellulari)
        
        tumori D
    - - oncogene Myc (lez 39)
        
        è un protoncogene
        
        struttura di Myc
        
        dominio helix-loop-helix
        
        dominio leucine zipper
        
        pathway di Myc
        
        attivato da MAPK
        
        stimola la proliferazione cellulare
      - fattori di crescita
        
        ad esempio il glioblastoma esprime sia i fattori di crescita che i recettori
        
        può essere
        
        secondario
        
        primario
        
        le mutazioni più frequenti
        
        mutazione di EGFR e deplezione di PTEN
        
        mutazione di p53 e di IDH1
      - cicline e Cdk (lez 26)
        
        divisione cellulare
        
        regolata da
        
        stimoli esterni
        
        stimoli interni
        
        ciclo cellulare
        
        varie fasi
        
        fase G1 (precoce , media e tardiva)
        
        fase G2
        
        fase S
        
        fase M
        
        vari checkpoint
        
        checkpoint fase G1 (punto di restrizione)
        
        checkpoint fase S
        
        checkpoint fase G2
        
        checkpoint fase M
        
        la progressione avviene grazie ai complessi ciclina-Cdk
        
        l'attività dei complessi è finemente regolata
        
        sintesi ciclica delle cicline
        
        fosforilazioni attivatorie (CAK) / defosforilazioni inibitorie (Cd25)
        
        vari complessi
        
        ciclina D - CDK4/6
        
        ciclina E - CDK2
        
        ciclina A - CDK2
        
        ciclina A - CDK1
        
        ciclina B - CDK1
        
        inibitori dei complessi
        
        INK4
        
        1 more item...
        
        KIP/CIP
        
        1 more item...
        
        gli agenti che regolano il ciclo cellulare
        
        mitogeni
        
        antimitogeni (es. TGF-beta produce p15)
      - mutazioni di RAS (lez 37)
        
        famiglia dei geni Ras include
        
        N-Ras
        
        K-Ras
        
        H-Ras
        
        geni Ras codificano per
        
        proteina G monomerica (p21 RAS)
        
        struttura
        
        testa N-term
        
        dominio G
        
        2 more items...
        
        coda C-term
        
        regione ipervariabile
        
        1 more item...
        
        pathway di Ras
        
        grazie a proteina adattatrice GRB2
        
        dominio Sh2 (lega P-Tyr)
        
        dominio Sh3 (lega SOS)
        
        agisce su
        
        a livello intracellulare
        
        pathway delle MAPK
        
        pathway di PI3K
        
        sullo stroma
        
        VEGF
        
        citochine e chemochine
        
        transizione epitelio-mesenchimale
        
        ciccina D1
        
        inibisce p27
        
        proteine pro-apoptotiche
        
        metalloproteasi
        
        geni oncosoppressori
        
        hotspot mutazionali di Ras
        
        Gly12
        
        Gly13
        
        Gln61
      - mutazioni oncogeniche di BRAF e PI3K (lez 38)
        
        oncogene Raf
        
        famiglia Raf è costituita da
        
        A-Raf
        
        B-Raf
        
        ha Asp al posto di Tyr nel sito di fosforilazione (è più suscettibile ad attivazione oncogenica)
        
        può subire varie sostituzioni amminoacidiche
        
        classe 1
        
        classe 2
        
        classe 3
        
        C-Raf
        
        pathway di Raf
        
        Raf attiva Mek1 e Mek2
        
        Mek1 e Mek2 attivano le MAPK
        
        attivano fattori di trascrizione (es. fattore di trascrizione Fos)
        
        attivato da Ras
        
        struttura di Raf
        
        3 regioni CR
        
        CR1
        
        CR2
        
        CR3
        
        dominio chinasico (con loop di attivazione)
        
        P-loop
        
        oncogene PI3K
        
        struttura di PI3K
        
        sub p110 (dominio RBD)
        
        sub p85 (2 domini SH2)
        
        pathway di PI3K
        
        fosforila fosfatidilinositolo (forma PIP3)
        
        PIP3 ha dominio PH che interagisce con Akt/PKB
        
        Akt fosforilato agisce su
        
        FOXO
        
        regolatori di Cdk
        
        mTOR (lez 39)
        
        mTOR forma
        
        2 more items...
        
        pathway di mTOR
        
        2 more items...
      - recettori dei fattori di crescita
    - - RB : governatore della proliferazione
        
        lo stato di fosforilazione di RB varia durante il ciclo cellulare
        
        per superare il punto R , Rb deve essere inattivo
        
        Rb può essere inattivata in vari modi
        
        proteine virali
        
        mutazione
        
        metilazione del promotore di Rb e diminuzione della sintesi
        
        inattivazione diretta (fosforilazione da parte di ciclina E - Cdk2)
        
        quando Rb è attiva (ipofosforilata o defosforilata)
        
        inibisce E2F
        
        retinoblastoma (lez 39)
        
        pathway di Rb
        
        in condizioni favorevoli alla divisione cellulare
        
        Rb fosforilata da ciclina D-Ckd4/6
        
        E2F viene liberato da Rb
        
        in condizioni sfavorevoli alla divisione cellulare
        
        p16 inibisce ciclina D-Cdk4/6
        
        Rb inattiva E2F
      - oncosoppressori (lez 39)
        
        si distinguono in
        
        gate-keepers
        
        care-takers
        
        azione di virus oncogeni su p53 e Rb
        
        SV40
        
        LT lega e blocca Rb e p53
        
        adenovirus
        
        E1A blocca Rb
        
        E1B blocca p53
        
        papillomavirus
        
        E7 blocca Rb
        
        E6 blocca p53
      - TP53 : guardiano del genoma
        
        p53 (lez 39)
        
        p53 possiede 3 domini
        
        dominio di oligomerizzazione
        
        dominio di legame con il DNA
        
        dominio di transattivazione e regolazione
        
        p53 è un oncosoppressore molto particolare
        
        eccezione all'ipotesi di Knudson
        
        perché forma tetrameri , quindi si verifica dominanza negativa
        
        subisce molte mutazioni puntiformi
        
        colpiscono il dominio di interazione con il DNA
        
        si accumula
        
        perché è regolato da MDM2
        
        può subire mutazioni GOF
        
        pathway di p53
        
        in caso di danno al DNA
        
        Atm fosforila p53 e MDM2
        
        p53 si libera da MDM2 e si accumula
        
        p53 stimola trascrizione di p21 , Fas , Bax e Puma
      - APC : guardiano della neoplasia del colon
      - CDKN2A
        
        produce p16 e INK4a
      - pathway di TGF-β
      - PTEN
    - - il metabolismo del glucosio è influenzato da
        
        effetto Pasteur
        
        o2 è in grado di inibire la fermentazione lattica (nelle cellule normali)
        
        effetto Warburg (cellule tumorali)
        
        cellule tumorali producono lattato anche in presenza di o2
        
        grazie a switch metabolico
        
        il glucosio viene trasformato in piruvato e poi
        
        5% usato nella catena respiratoria mitocondriale
        
        85% trasformato in lattato
        
        reso possibile grazie a
        
        aumento degli enzimi glicolitici
        
        inibizione della piruvato deidrogenasi (grazie a PDK)
        
        deregolazione degli enzimi mitocondriali
        
        microambiente tumorale ipossico
        
        1 more item...
        
        cascate di segnalazione dei fattori di crescita e mutazioni di oncogeni e oncosopressori
        
        5 more items...
    - - le cellule sane hanno limite replicativo
        
        limite replicativo di Hayflick
        
        varie teorie
        
        teoria del danno a strutture cellulari
        
        teoria dello stress funzionale cumulativo
        
        teoria della diluizione
        
        durante la senescenza ci sono alti livelli degli inibitori delle Cdk
        
        proteina p21
        
        proteina p16
        
        esistono 2 livelli di controllo del potenziale replicativo di una cellula
        
        p53 e Rb
        
        DNA
        
        grazie al telomero
        
        quando viene esposto il DNA non telomerico avviene il meccanismo breakage-fusion bridge
        
        estremità telomeriche sono protette dal complesso Sheltrein
        
        1 more item...
      - le cellule tumorali hanno potenziale replicativo illimitato
        
        grazie a 3 fattori
        
        evasione della crisi mitotica
        
        le cellule tumorali hanno espressione aberrante delle telomerasi
        
        telomerasi è attivata da
        
        Myc (oncogene)
        
        Merin (oncosoppressore)
        
        TGFbeta (indirettamente)
        
        esperimenti su topo KO per il gene della telomerasi (mTR)
        
        topi mTR -/- e p53 -/-
        
        1 more item...
        
        topi mTR -/- e p53 +/+
        
        telomerasi formata da
        
        TERC
        
        hTERT
        
        evasione della senescenza
        
        autorinnovamento
        
        varie patologie
        
        discheratosi congenita
        
        può essere
        
        autosomica dominante (mutazioni di hTERT)
        
        X-linked (mutazioni di Dyskerin)
        
        colite ulcerosa
        
        cellule raggiungono precocemente il limite di Hayflick
        
        progerie
        
        laminopatia
        
        lamine possono essere
        
        lamine di tipo B
        
        lamine di tipo A
        
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    - - stroma tumorale formato da
        
        fibroblasti
        
        miofibroblasti
        
        macrofagi
        
        mastociti
        
        linfociti
      - cellule stromali eseguono cross-talking con le cellule tumorali
        
        fibroblasti associati al cancro (CAF)
        
        reclutate da PDGF
        
        producono TGF-beta
        
        linfociti T helper
        
        producono IL-22
        
        macrofagi associati al tessuto tumorale (TAM)
        
        macrofagi M2 producono metalloproteasi
      - pathway molecolari che promuovono EMT
        
        pathway di STAT3
        
        pathway di NFkB
      - le cellule tumorali subiscono switch angiogenico
        
        principalmente indotta da
        
        macrofagi , TAM e cellule tumorali
        
        miofibroblasti
        
        vari effetti
        
        macrofagi e mastociti producono VEGF e metalloproteasi
        
        vengono prodotte citochine che attirano macrofagi e mastociti
        
        il letto capillare è disordinato
        
        perché le cellule tumorali inibiscono
        
        pathway di Notch
        
        pathway della trombospondina-1 (Tsp-1)
      - il bilancio tra fattori angiogenici e antiangiogenici può essere influenzato da
        
        mutazioni di Ras o Myc aumentano trascrizione di VEGF
        
        VEGF
        
        vari recettori
        
        VEGF-R1
        
        VEGF-R3
        
        VEGF-R2
        
        varie fasi
        
        tip cells esprimono DLL4 (ligando di Notch)
        
        DDL4 si lega alle cellule contigue e provoca l'espressione di recettore decoy (VEGF-R1) formando le stalk cells
        
        trasforma le cellule endoteliali in tip cells
        
        mancanza di o2 stabilizza HIF1α
        
        HIF
        
        HIF codificata da
        
        HIF-2 (macrofagi)
        
        HIF-1 (cellule endoteliali)
        
        in presenza di O2
        
        HIF-α viene idrossilato da PHD
        
        viene legata da E3-ligasi VHL
        
        ubiquitinata e degradata
        
        in assenza di O2
        
        VHL non riconosce HIF-1α
        
        HIF-1α migra nel nucleo e si asembla con HIF-1β
        
        attiva trascrizione (tra cui GLUT-1)
        
        mutazioni di oncogeni o oncosoppressori
        
        es. mutazioni di p53
    - - la metastasi si può formare metastasi con varie modalità
        
        per contiguità
        
        per via celomatica
        
        per via ematica
        
        soprattutto sarcomi e alcuni carcinomi
        
        per via linfatica
        
        soprattutto carcinomi
      - genetica molecolare dello sviluppo delle metastasi
        
        la diversa propensione a formare metastasi dipende da 2 teorie
        
        oncogenic driver mutation model
        
        cell origin model
      - 2 modelli per descrivere la progressione della metastasi
        
        metastatizzazione precoce
        
        metastatizzazione tardiva
      - eventi che portano all'invasione e metastatizzazione
        
        nascita del tumore primario
        
        formazione di micrometastasi
        
        formazione di metastasi clinicamente evidenti
        
        invasione della matrice extracellulare
        
        grazie alla transizione epitelio-mesenchimale (EMT)
        
        la EMT può essere indotta da
        
        lesioni a carico di oncogeni
        
        contratto tra cellule epiteliali e stromali
        
        ipossia
        
        stroma che rilascia fattori solubili
        
        TNF-α
        
        TGF-β
        
        EGF
        
        HGF
        
        FGF
        
        metalloproteasi
        
        grazie all'attivazione dei geni
        
        Snail
        
        Sox
        
        Zeb
        
        teoria del seed and soil
        
        es. tumori che danno metastasi ossee
        
        carcinoma alla mammella
        
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        carcinoma alla prostata
        
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        la probabilità di dare metastasi dipende da
        
        efficienza con cui il terreno semina i propri semi
        
        fertilità del terreno
        
        con la EMT si ottiene
        
        espressione del cluster genico delle cellule mesenchimali
        
        espressione delle molecole d'adesione delle cellule mesenchimali
        
        espressione dei geni Rho-like (fibre da stress , filipodi e lamellipodi)
        
        espressione dei geni per le metalloproteasi
        
        varie fasi
        
        distacco tra le cellule tumorali
        
        degradazione della ECM
        
        adesione ai nuovi componenti della ECM
        
        migrazione delle cellule tumorali
        
        disseminazione vascolare e homing delle cellule tumorali
      - ruolo degli elementi stromali nella metastasi
    - - meccanismi di riparazione del DNA
        
        vari tipi di danno
        
        riparazione dei single strand break (SSB)
        
        vari meccanismi
        
        meccanismo BER (escissione di basi)
        
        meccanismo NER (escissione di nucleotidi)
        
        danno riconosciuto da
        
        proteina RPA
        
        riparazione dei missmatch
        
        meccanismo MMR (mismatch repair)
        
        riparazione dei double strand break (DSB)
        
        vari meccanismi
        
        ricombinazione non omologa
        
        grazie a DNA-PK
        
        ricombinazione omologa
        
        grazie a Rad51
        
        danno riconosciuto da
        
        complesso proteico MRN (MRE11 , RAD50 e NBS1)
        
        il danno viene riconosciuto da DDR
        
        DDR (DNA damage response) attiva
        
        ATM
        
        ATR
      - malattie causate da mutazioni delle proteine sensori del danno (DDR)
        
        xeroderma pigmentosum (proteina del NER)
        
        atassia teleangectasia (mutazione di ATM)
        
        sindrome di Li Fraumeni (mutazione di p53)
        
        cancro al colon ereditario non poliposico (mutazione di MMR)
        
        poliposi adenomatosa familiare
        
        sindrome di Werner (mutazioni del gene WRN - DNA elicasi)
        
        sindrome di Cockayne
        
        anemia di Fancioni
        
        cancro alla mammella ereditario
        
        nel 25% dei casi ci sono mutazioni di BRCA1 e BRCA2
        
        BRCA1 è sensore del danno ed effettore della ricombinazione omologa
        
        BRCA2 lega Rad51
      - polimorfismo dei microsatelliti
        
        DNA slippage genera un missmatch che viene riparato tramite MMR
        
        se viene riparato correttamente
        
        numero di ripetizioni stabili
        
        se non viene riparato correttamente
        
        instabilità dei microsatelliti (MIN)
      - cellule neoplastiche possiedono un cariotipo aberrante
        
        causato da alterazioni al carico di spindle assembly checkpoint (SAC)
        
        SAC (spindle assembly checkpoint) avviene grazie al mitotic checkpoint complex (MCC)
        
        MCC mantiene inattivo Cdc20 finche i cromosomi non sono appaiati correttamente
        
        quando i cromosomi sono appaiati Cdc20 si libera e lega APC/C
        
        aneuploidia può essere causata da
        
        attacco merotelico
        
        centrosomi soprannumerari
        
        inattivazione del SAC
        
        coesione deficitaria
        
        aneuploidia causa
        
        stress trascrizionale
        
        stress proteotossico
        
        aumento della produzione dei ROS
        
        le cellule possono adattarsi all'aneuploidia
        
        tetraploidizzazione
        
        perdita di UBP6
        
        perdita di p53
      - senescenza indotta da segnali oncogenici
        
        attivazione degli oncogeni induce entrata aberrante nella fase S
        
        si genera danno al DNA
        
        DDR attivano p53
        
        senescenza cellulare
    - - noncoding RNA e cancro
        
        lez 40
        
        parte del genoma umano che non codifica per proteine codifica per
        
        non coding RNAs
        
        long non-coding (lncRNA)
        
        RNA circolari (circRNA)
        
        NATS
        
        short non-coding (miRNA)
        
        sintesi e funzioni dei miRNA
        
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        i miRNA hanno effetto pleitropico
        
        1 more item...
        
        miRNA sono coinvolti nella trasformazione neoplastica
        
        4 more items...
        
        terapie legate ai miRNA
        
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      - cambiamenti cromosomici
      - cambiamenti epigenetici
    - - i tumori hanno origine monoclonale
        
        dimostrato grazie a
        
        studi sull'inattivazione del cromosoma X
        
        esperimenti su glucosio6fosfato deidrogenasi (G6PD)
        
        aberrazioni cromosomiche delle cellule tumorali
        
        le cellule tumorali hanno la stessa aberrazione che deriva dalla cellula madre
      - il cancro è dovuto ad accumulo di mutazioni del DNA
        
        per vedere se una sostanza è mutagena si effettua il test di Ames
        
        geni coinvolti nella cancerogenesi
        
        oncogeni
        
        derivano da
        
        attivazione di protoncogeni
        
        virus oncogeni
        
        mutazioni dominanti
        
        mutazioni puntiformi missenso
        
        amplificazioni
        
        riarrangiamenti cromosomici
        
        possono essere distinti in
        
        trasformanti
        
        immortalizzanti
        
        oncosoppressori
        
        oncosoppressori gatekeepers
        
        mutazioni recessive LOF
        
        oncosoppressori caretaker
        
        geni coinvolti nella risposta al danno (geni DDR)
        
        sensori del danno al DNA (es. gene ATM)
        
        proteine effettrici
        
        microRNA
        
        coinvolti nella trasformazione neoplastica perché
        
        possono controllare geni oncogeni e oncosoppressori (tra cui oncomir)
        
        possono essere controllati da geni oncogeni e oncosoppressori
      - il cancro si sviluppa in un processo multifasico
        
        varie fasi
        
        danno iniziale al DNA
        
        accumulo di mutazioni ed espansione clonale
        
        rallentamento dell'espansione
        
        switch metabolico
        
        mutazione di un gene caretaker
        
        fasi dello sviluppo del tumore al colon
        
        mutazione di APC
        
        mutazione di Ras
        
        mutazione di altri geni
        
        i tumori sono caratterizzati da mutazioni in
        
        geni passengers
        
        geni drivers
  - - - la cancerogenesi è un processo multifasico
        
        iniziazione
        
        promozione
        
        progressione
      - caratteristiche delle cellule trasformate
        
        immortalizzazione
        
        perdita di adesività tra le cellule
        
        perdita di inibizione da contatto
        
        produzione di fattori angiogenetici
      - mutazioni comuni
        
        mutazioni dei geni del pathway delle creatinchinasi
        
        APC
        
        Ras
        
        EGF
        
        mutazioni di p53
        
        es. cancro al colon
        
        lesione di APC
        
        ipometilazione del DNA
        
        lesione e attivazione di K-Ras
        
        inattivazione dei geni oncosoppressori sul cromosoma 18q e p53
        
        inattivazione di p53
      - nei tumori si distinguono due sottopopolazioni
        
        cellule staminali tumorali (CSC)
        
        hanno rate proliferativo molto basso
        
        difficili bersagli dei farmaci
        
        cellula progenitrice (transit amplifying cell TAC)
        
        da cui originano le cellule completamente differenziate e post-mitotiche
      - saggio di formazione dei foci
        
        esperimenti sulla linea cellulare NIH 3T3 per isolare oncogeni
        
        Weinberg notó che si dovevano alterare 5 pathways
        
        pathway di Ras
        
        pathway di p53
        
        pathway di Rb
        
        pathway dei telomeri
        
        pathway di PP2A
      - la cancerogenesi può essere
        
        chimica e fisica
        
        I carcinogeni chimici possono essere
        
        organici
        
        inorganici
        
        fibre carcinogeniche
        
        ormoni
        
        teoria elettrofilica di Miller
        
        si possono distinguere due categorie di carcinogeni
        
        diretti
        
        indiretti
        
        si possono distinguere
        
        sostanze iniziatrici
        
        sostanze promuoventi
        
        ereditaria
        
        virale
  - - - virus oncogeni
        
        responsabili del 15% dei tumori
        
        virus da tenere a mente
        
        virus HTLV-1 (leucemia ATL)
        
        virus dell'epatite C (carcinoma epatocellulare)
        
        HHV-8
        
        papillomavirus (HPV)
        
        poliomavirus delle cellule di Merkel
        
        virus dell'epatite B (HBV)
        
        virus di Epstein-Barr (EBV - linfoma di Burkitt e carcinoma nasofaringeo)
        
        virus oncogeni a RNA
        
        scoperti grazie all'esperimento di Rous
        
        i retrovirus si distinguono in
        
        si distinguono in
        
        spumavirus
        
        oncovirus
        
        virus delle leucemie croniche
        
        virus delle leucemie acute e del sarcoma
        
        virus transregolatori
        
        lentivirus
        
        struttura
        
        envelope
        
        capside o core
        
        genoma virale (ssRNA)
        
        gene gag
        
        gene env
        
        gene pol
        
        i retrovirus oncogeni si distinguono per il meccanismo
        
        retrovirus trasducenti/acuti
        
        es. RSV acquisisce oncogene src
        
        retrovirus non trasducenti/cis-acting/lenti
        
        si integrano nel genoma in prossimità di oncogeni
        
        LTR potenzia la trascrizione
        
        aumentano le mutazioni
        
        retrovirus non trasducenti a lunga latenza/trans-acting
        
        es. HTLV-1 causa ATL e paresi spastica tropicale associata alla mielopatia
        
        patogenesi grazie a proteine virali
        
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  - - - teoria della mutazione somatica del cancro
        
        eventi mutazionali colpiscono i geni driver
        
        2 fasi
        
        mutazione iniziale
        
        progressione
        
        es. carcinoma al colon
        
        mutazione di
        
        pathwat di Wnt
        
        pathway di Ras
        
        pathway di TGF-beta
        
        p53
      - modelli evoluzionistici del cancro
        
        2 teorie
        
        modello dell'evoluzione ramificata
        
        modello dell'evoluzione lineare
        
        teorie per spiegare come si influenzano e combinano le mutazioni ai geni driver
        
        random assortment
        
        mutual exclusivity
        
        ridondanza funzionale
        
        letalità sintetica
        
        differenti sottotipi di malattie
        
        co-occurence
        
        effetto sinergico
        
        miglioramento di un effetto dannoso
        
        processi mutazionali
      - 2 categorie di geni driver
        
        2 categorie
        
        oncosopressori
        
        oncogeni
        
        mutazioni dei geni driver possono essere
        
        missenso
        
        nonsenso
        
        frameshift
        
        fusioni geniche
        
        fusione delle ORF di due geni
        
        fusione delle ORF con elementi di regolazione
        
        variazione del numero di copie geniche
        
        grazie a
        
        amplificazioni
        
        delezioni geniche
        
        clinical cancer genomics
        
        permette di costruire target therapies
        
        utili a
        
        livello diagnostico
        
        livello terapeutico
        
        anticorpi monoclonali
        
        inibitori delle chinasi oncogeniche
        
        si può effettuare biopsia liquida
        
        si analizzano
        
        cellule tumorali circolanti (CTC)
        
        cell-free DNA (cf-DNA)
        
        cancerSEEK
        
        permette di diagnosticare tumore utilizzando
        
        mutazioni in ctDNA
        
        marker proteici
  - - - i prodotti proteici degli oncogeni sono
        
        fattori di crescita
        
        es. dermatofibrosarcoma protuberans
        
        traslocazione tra cromosoma 17 e 22
        
        RTK
        
        struttura
        
        dominio intracellulare ad attività tirosin-chinasica
        
        dominio transmembrana
        
        dominio extracellulare
        
        attivazione degli RTK
        
        quando legano il ligando vanno incontro a dimerizzazione
        
        dimerizzazione mediata dal ligando
        
        dimerizzazione mediata dal recettore
        
        attivazione del dominio chinasico
        
        dipende dalla conformazione assunta da
        
        loop di attivazione
        
        loop P
        
        alfa elica C
        
        avviene secondo 2 modalità
        
        attivazione in cis
        
        attivazione in trans
        
        es. mutazioni di HER2
        
        i recettori HER attivano
        
        pathway di Ras
        
        pathway di PI3K
        
        es. mutazioni di RET
        
        mutazioni germinali di RET possono causare
        
        mutazioni LOF
        
        megacolon di Hirshprunf congenito
        
        mutazioni GOF
        
        neoplasie endocrine multiple
        
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        carcinoma papillifero tiroideo
        
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        adenocarcinoma polmonare
        
        proteine del signaling intracellulare
        
        fattori di trasduzione