Please enable JavaScript.
Coggle requires JavaScript to display documents.
Cible et mécanismes d'action des immunosuppresseurs, BONNEFOI Antoine …
Cible et mécanismes d'action des immunosuppresseurs
immunologie du rejet de greffe
Rejet allogénique :
si on considère 2 souris syngéniques A
souris A+A :arrow_right: pas de rejet
souris B+A :arrow_right: rejet, 2 génomes différents
souris A + A/B (hybride) :arrow_right: pas de rejet
souris A/B(hybride) + A :arrow_right: rejet, souris A n'a pas de matériel génétique B
cochon dinde + A :arrow_right: rejet, 2 espèces différentes
souris A sans thymus :arrow_right: pas de rejet, car ne peut pas exprimer une RI avec les LT
réponse immunitaire contre les greffes
IL4 permet la différenciation en TH2 qui va produire des IL4, IL5, IL13 qui induisent le rejet de greffe
IL12 permet la différenciation en TH1 qui va produire des INF-γ qui induit rejet greffe
TGF-b permet la différenciation en Treg qui va produire IL10 et TGF-b qui induit tolérance au greffon
Si en plus des TGF-b on a des IL6, IL21, IL23 on a transformation en TH17 qui induit une tolérance au greffon
molécules de costimulation sur le CD, en plus du CD28 qui lui est présent sur le LT. L'interaction donne une stimulation du LT (mol de costimulation sont vraiment nécessaires pour activation maximale du LT)
Alors pour favoriser la tolérance au greffon :
On inhibe th1 et th2
on vise à tranformer les LT en LTreg
on inhibe les molécules de costimulation
Th1 peuvent activer les macrophages et les macrophages peuvent produire des enzymes inhibitrices ou phagocyter les cellules du donneur
CD8 peuvent induire une cytotoxicité et une lyse cellulaire
les Th2 font la même chose avec les cytokines, peuvent aussi activer les LB qui fabriquent les IgG => activation du complément quand IgG reconnait Ag cellule cible
NK n'ont pas besoin d'activation pour avoir cytotoxicité
pour contrer les effets d'IL2 => utilisation Ac-anti-IL2 ou contre son récepteur mais cela peut engendrer une immunosuppression ca rplus de prolifération de LT.
IL2 sont au coeur de la réaction immunitaire car IL2 responsable de l'activation et prolifération des LT
Lors d'une greffe d'organe ou de cellules provenant d'un donneur génétiquement différent (allogénique), les principales étapes sont:
reconnaisance des alloantigènes du greffon, principalement les molécules du CMH, par les LT du receveur
cette reconnaissance a lieu dans les organes lymphoïdes secondaires comme les ganglions lymphathiques drainant le site de la greffe
les LT naïfs du receveur, n'ayant jamais rencontré ces alloantigènes, sont activés et se différencient en LT effecteurs
parmis les LT activés on a : LTCD4+ (orchestrent la réponse via cytokines) et LTCD8+ (cytoxiques)
certains LT activés deviennent des LT mémoires expliquant la réponse accélérée lors d'une réexposition ultérieure
l'environnement cytokinique influence la différenciation des LT CD4+ en différents sous-types effecteurs (Th1, Th2, Th17) qui modulent la réponse
la présentation d'Ag par les CD du donneur : ce sont les CD qui viennent présenter l'Ag mais ce sont les CMH qui vont être reconnus par le TCR
le TCR peut reconnaitre le CMH comme une molécule étrangère et il y aura réaction => les LT détruiront par la suite toutes les molécules qui auront ce CMH
les CPA vont aller chercher des CMH présents dans l'organe greffé. Ces CMH du donneur vont être dégradés et apprêtés pour qu'ils soient présentés
reconnaissance directe
reco des CD du donneur qui présentent le CMH et sont reconnus comme étrangères => activation des LT
reconnaissance indirecte
les CD vont phagocyter les cellules et ensuite apprêter les CMH du donneur ; toujours présence de molécules de costimulation
manifestations cliniques du rejet de greffe
cross match : in vitro
(vérifier que les lymphocytes du donneur ne sont pas lysées par le sérum du receveur)
1) on prend le sang du receveur et centrifugation (on garde uniquement le sérum qui contient les Ac)
2) Ac mis en contact avec les cellules isolées des ganglions du donneur
3) on met le mélange sur plaque (mise en présence des cellules avec les Ac)
4) résultat
positif
: Ac reco les Ag (lyse via le complément)
négatif
: tout est ok pas d'Ac reco les Ag HLA
On met obligatoirement du complément : qui permettra la lyse des cellules
réaction MLR
(réaction lymphocytaire mixte)
1) présence de cellules de sang du donneur que l'on va irradier
2) cellule du receveur
3) mise en contact
4) résultats
greffe impossible
: les cellules du receveur reconnaissent un Ag dans les cellules du donneur irradiées, alors les cellules du receveur vont proliférer
greffe possible
: si pas de prolifération, pas de reconnaissance
Pour quantifier la prolifération => cellules sont mises dans le milieu thymidine tritiée
Enzyme de restriction
donneur A+B+receveur
1) on prend l'ADN du donneur et du receveur
2) sont digérés par enzyme de restriction
3) ces 2 ADN coupés sont séparés sur gel d'agarose par électrophorèse
4) on transfère ADN dans une membrane
5) hybridation avec une sonde radioactive (morceau d'ADN codant pour le CMH et est radioactif, spécifique du CMH du receveur) que l'on ajoute sur la membrane
6) on développe une autoradiographie = film sur la membrane, le film va être excité par les endroits de radioactivité = lieux de fixation de la sonde
7) on compare l'hybridation des 2 et don les CMH des deux pour voir si on a les mêmes profils
Séquençage est technique encore plus précise pour comparer le CMH des deux
On pratique systématiquement une épreuve de compatibilité lymphocytaire directe avant la greffe ("cross-match") pour éviter le rejet de greffe
si reco des Ag du donneur par les Ac du receveur => pas de greffe
si pas de RI => greffe ok
On teste les molécules du complément
principes des différents traitements
inhibiteurs de l'activation et/ou de la migration
les Ac monoclonaux
anti-CD40L
agissent en partie en bloquant l'activation des CD, la liaison CD40L/CD40 induisant l'expression membranaire des molécules d'adhérences ICAM-A, V-CAM1 et des molécules de costimulation B7 et une fois inhibé, cela inhibe toutes les interactions.
anticorps anti LT
Ac monoclonal = plutot chez les humains ; Ac polyclonaux = plutôt chez les animaux
pour une greffe plutôt les Ac humains car moins de rejets
Ac anti LT sont monoclonaux (
OKT3
) polyclonaux (
thymoglobuline
,
lymphoglobuline
) entrainant une lymphopénie rapide et massive
durée utilisation courte, posologie quotidienne adaptée pour maintenni le nombre des L TCD3+ sanguins < 20/mm3
1ere ad Ac anti LT peuvent s'accompagner de fièvres, frissons, lié à la libération de cytokines lors de l'opsonisation par les macrophages des LT recouverts d'Ac
relargage des cytokines, en particulier TNF, p-ê massif en cas d'utilisation d'OTK3 et à l'origine de manifestations cliniques sévères
les Ac anti LT d'origine animale sont immunisants et peuvent induire l'apparition d'Ac contre les protéines xénogéniques et déclencher maladie sérique. elle peut débuter à partir de J7 => fièvre associée à des arthralgies, une éruption cutanée ou d'urticaire et une hypo-complémentaritémie.
L’immunisation contre les anticorps anti-lymphocytes T peut surtout entrainer une inefficacité de ceux-ci, marquée par une augmentation rapide du nombre des lymphocytes T CD3+ et un risque de survenue de rejet cellulaire
médicaments bloquant l'activation et la prolifération de Lymphocytes
les inhibiteurs du premier signal d'engagement du récepteur T
inhibiteurs de la transcription des cytokines
Cyclosporine A (Néoral)
décapeptide cyclique isolé à partir d'un champignon
hautement spé du LT qui inhibe la translocation NFAT mais aussi d'autres facteurs de la transcription tels que AP-A et NF-kB dont l'action dépend en partie de la calcineurine.
diminue la synthèse d'IL2 mais aussi IL3-4-5-13, IFNg, TNFa, GM-CSF et l'expression de protéines membranaires telles que le ligand de CD40, le CTLA4, le ligand de Fas
en revanche, la transcription de cytokines régulatrices telles que l'IL-10 et le TGF-b n'est pas diminuée
-VO 6mg/kg/j en deux prises en raison d'une demi-vie de 6 à 20h. La biodisponibilité médiocre observée avec des capsules a été améliorée avec des microémulsions
EI : HTA, rénale, vasoconstriction, lésions ischémie réversibles. fibrose, hypertrophie gingivale, hyperpilosité
Tacrolimus ou FK506 (Prograf)
macrolide cyclique, structure très diff de la ciclosporine, se fixe sur un autre Rintracellulaire, il a un mécanisme similaire à celui de la ciclosporine
inhibe la synthèse de cytokines par son action anti-calceurinique. La différnece avec la ciclosporine pourrait être la moindre induction de TGF-Béta aux doses thérapeutique utilisées
VO, 0,1 à 0,2mg/kg/j en 2 prises
dose théra obtenue en 2/3j, biodispo > ciclosporine
EI : HTA, néphrotoxique
n'induit pas d'hypertrophie gingivale et d'hyperpilosité mais parfois effets neurologiques et troubles glycorégulation
Inhibiteurs de la costimulation ou inhibiteurs du deuxième signal
empêcher la liaison de prot membranaires complémentaires à la surface des cellules présentatrices et des LT
Ac anti CD40L
CTLA4-Ig (Abatacept)
=> 2e Gen par substitution de 2 AA, meilleure affinité et donne le
LEA29Y (Belacept)
AMM transplantation rénale sans association à autres ttt
Mécanisme de l'activation des LB par les LT aux :
LT aux qui reconnaisse l'Ag présentée par les LB activent ces dernier en exprimant CD40L et en sécrétant des citokines qui activent les LB spécifiques
interaction CD40L-CD40 garantit que seul les LT et LB en contact interagissent de manière productive
engagement de CD40
: expension clonale et sécrétion d'Ac
Parallèlement la sécrétion des cytokines des Lc T-aux se lient aux récepteurs correspondants et sur les LB et stimulent leur prolifération et synthèse d'Ig
les Lc spécifiques de l'Ag sont ceux qui réagissent physiquement assurant que les LB spé de l'Ag soient également ceux qui sont activés
Inhibiteurs du troisième signal
Rapamycine (Sirolimus)
: macrolide cyclique, structure similaire à tacrolimus, se fixe aussi sur l'immunophiline FK-PB12. Son mode d'action est différent.
Les cibles sont deux kinases TOR-1 et 2 associées à la progression G1-S du cycle cellulaire => inhibe la prolifération cellulaire.
inhibition pas spé des LT
VO, prise quotidienne, biodispo faible, pas nephrotoxique
EI : thombopénie, hyperlipidémie
effet : agit sur l'interaction de l'IL2 avec son récepteur
Les traitements immunosuppresseurs sont appliqués dans les allogreffes d’organes et de cellules souches hématopoïétiques (CSH) et comme traitement de fond dans un ensemble de maladies auto immunes et
ils peuvent être utiliés dans les chimio, ttt corticoïdes à visé antiinflammatoire
vise à prévenir la survenu d'un épisode de rejet irréversible sans entrainer des complications irrémédiables liées à un excès d'immunosuppression
Ac bloquants ou déplétants
Ac anti-récepteurs de l'interleukine 2 :
en début de greffe ou en phase aigue de rejet
Ac mono ou polyclonaux dirigés contre LT et LB
2 Ac anti-CD25 commercialisés en Fr, génétiquement modifiés afin d'être bien tolérés et de ne pas faire l'objet d'une immunisation contre les protéines xénogéniques
Basiliximab
: en IV Ac chimérisé et associe des régions variables de souris et des régiosn constantes d'IgG humaine
Daclisumab
: en IV, Ac humanisé et associe à une IgG humaine les seuls régiosn hypervariables murines responsables de la reconnaissance de l'IL-2
les 2 sont bien tolérés et ont une t1/2 proche de celle des IgG humaines
Corticoïdes
effet anti infllammatoire et immunisuppresseur puissant sur les LT, LB, CD et C endothéliales
inhibent la synthèse de cytokines par la fixation nucléaire des facteurs de transcription AP-A et NK-kB
sont lipophiles et peuvent traverser la membrane cellulaire pour s'associer à des récepteurs intracellulaires.
les complexes stéroïdes-récepteurs peuvent s'associer à certains facteurs de transcription (AP-1) et les inhiber => baisse synthèse prostaglandines, leucotriènes, cytokines, chimiokines, inhibition adhérence et extravasation leucocytaire.
peuvent induire synthèse TGFb. A forte dose, le solumedrol entraine une apoptose des LT (notamment les CD4+)
Alkylants
dérivés des moutardes à l'azote qui se fixent par leur radical alcolyl sur l'ADN et bloquent le cycle cellulaire en phase G2.
le
Cyclophosphamide
peut être utilisé, son action antiproliférative touche les LT, LB, production Ac
(mécanisme compliqué cf cours si besoin)
Inhibiteurs de synthè!se d'acides nucléique ou antiprolifératifs
Inhibiteurs des bases pyrimidiques
léflunomide
=> inhibiteurs de la FHODH, enzyme clée dans la synthèse de novo des pyrimidines
c'est une prodrogue qui est transformée après administration en un dérivé qui inhibe non seulement la réponse T mais aussi la réponse B et la glycosylation de molécules d'adhésion. Il est utilisé dans le ttt de la PR sévère
bof pour le rejet greffe de rein
inhibiteurs de bases puriques
l'Aziathioprine
est un imidazolé de synthèse, transformé en 6-MP puis en 6-thio-MP
produit des cassures chromosomiques en étant incroporé dans l'acide nucléique.
Peut interférer avec l'action d'enzymes des voies de la synthèse des purines, voie de novo et voie de sauvetage.
inhibe la prolifération des LT activés plus que celle des LB activés, en induisant une déplétion en adénosine plutôt qu'en guanosine. Cet immunosuppresseur, largement utilisé mais relativement peu puissant, a une toxicité hépatique mais surtout médullaire (leucopénie) nécessitant une surveillance des enzymes hépatiques et une adaptation posologique selon la NFS.
le
MoFétyl (MMF)
entraine une déplétion spécifiquement lymphocytaire, car les lymphocytes sont exclusivement dépendant de la synthèse de novo (et il inhibe synthèse de novo)
prévention des rejets aigues après allogreffe rénale, cardiaque ou hépatique, en association avec d'autres ttt immunosuppresseurs
effet antiprolifératif, inhibition formation Ac, glycosylation des mol d'adhésion et prolifération cellules musculaires lisses
EI : diestifs, hépatiquue, hématologiques
Antifoliques
inhibe la synthèse de la DHFR qui régule la synthèse de l'ADN
MTX (méthotrexate) antagoniste de l'acide folique, est un puissant antiprolifératif T et B, utilisé par IV dans les greffes de cellules souches hématopoiétiques
CI pour les IR
apoptose des lymphocytes activés, anti inflammatoire en inhibant la prod de cytokines et le métabolisme de l'acide arachidonique
transplantation = préveler des cellules, tissus ou organes (greffons) chez un individu (donneur) et les implanter chez un autre individu (receveur). On a une RI de l'hôte contre l'organe greffé
on utilise des immunosuppresseurs pour éviter les rejets de greffe qui inhibe le RI ou la diminue. mais ⚠️ risque d'infection ou émergence de tumeur quand on inhibe donc dose acceptables
rejet complet => ischémie
début de rejet de greffe => on remarque une RI
BONNEFOI Antoine