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MD9OS
- Analyse quantitative des effets pharmacologiques -
L'intensité des effets pharmacologiques est fonction de la concentration en principe actif.
ET SELON LANGMUIR-HILL
, il est fonction du nombre de récepteurs fixés
Des études de pharmacologie quantitative ont pour objectif :
De déterminer l'efficacité du médicament pour produire un effet donné.
De comparer différents principes actifs entre eux, mais pas dans des conditions cinétiques différentes.
De définir le type d'effet sur un récepteur.
Différents modèles expérimentaux...
IN VIVO
L'animal entier
IN VITRO
L'organe isolé
Les cellules en culture
Différents types de réponses qui peuvent être analysées...
Des réponses quantales
Elles suivent le mode du tout ou rien, et sont généralement sur animale entier ou non
DE50 :
soit la dose efficace 50, qui produit l'effet sur 50% des animaux
DL50 :
soit la dose létale 50, qui fait que 50% des animaux sont décédés.
Des réponses graduelles
Généralement sur des organes isolés ou des cellules en culture, ou non
CE50 :
soit la concentration efficace 50, qui fait que 50% de l'effet maximal est observable
Les comparaisons dans un même modèle expérimental
On peut ainsi comparer les différentes puissances d'un même agoniste dans un même modèle expérimental, exprimées par l'EC50.
Pour les agonistes vrais, on a toujours le même effet maximal obtenu mais le temps d'atteinte peut varier.
PLUS L'AGONISTE EST PUISSANT, PLUS SON EC50 SERA FAIBLE
->
C'est logique, l'EC50 correspond à la concentration pour que 50% de l'effet maximal soit observé. Donc, si l'agoniste est puissant, on aura besoin de moins de médicament pour provoquer des effets.
La puissance de l'interaction dépend finalement de l'affinité réciproque des deux partenaires. Soit le récepteur et l'agoniste.
Il existe alors un équilibre entre le médicament sous forme libre et sous forme liée à la cible régie par la loi d'action de masse, selon une interaction moléculaire simple telle que le Kd.
KD = [M]*[R]/[MR]
Plus M se lie avec R, plus la réponse biologique sera forte. [MR] est au dénominateur, donc ce dernier augmente quand la liaison augmente, donc quand l'effet biologique augmente.
- DONC, PLUS LE KD EST FAIBLE, PLUS L'AFFINITE DU MEDICAMENT POUR SA CIBLE EST FORTE.
Il n'y a pas de lien avéré du KD avec le CE50 mais on estime que les deux semblent avoir une relation. Mais aucune relation de proportionnalité n'a vraiment été avérée en tout cas.
Le KD c'est la concentration nécessaire pour occuper 50% des cibles.
On estime que pour un agoniste vrai, un taux d'occupation de 2 à 20% du récepteur suffit pour obtenir l'effet maximal.
On estime que les récepteurs inoccupés sont des récepteurs de réserve.
Tous les agonistes n'entraînent pas le même niveau d'effet maximal.
Par rapport à un agoniste de référence ayant un effet maximal E=EmREF, on estime qu'un agoniste quelconque peut produire un effet maximum E=A*EmREF.
DONC, pour un agoniste vrai, A = 1, et pour un agoniste partiel, A est entre 0 et 1.
Les antagonistes
Par définition, ils produisent un effet opposé à celui de l'agoniste.
3 types principaux d'effets
ILS N'ONT PAS D'EFFETS PHARMACOLOGIQUES
Les antagonistes compétitifs :
sur le même site de fixation que l'agoniste
Les antagonistes non compétitifs :
se fixent sur un autre site conformant le récepteur dans une configuration peu ou pas active
Les antagonistes fonctionnels :
se fixent sur une autre cible et ont un effet agoniste mais opposé à celui de l'agoniste initial, donc effet antagoniste.
Les interactions pharmacocinétiques vont modifier la concentration de principe actif initial.
Les interactions pharmacodynamiques vont influer sur les relations des médicaments, s'ils sont agonistes, ou antagonistes.