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SISTEMA del COMPLEMENTO
Chiamato così perchè "complementa"…
SISTEMA del COMPLEMENTO
Chiamato così perchè "complementa" l'attività degli anticorpi Questo è la più importante componente UMORALE dell'immunità INNATA coinvolta nella difesa contro i patogeni
Questo è sostanzialmente costituito da una serie di GLICO-proteine sieriche che rappresentano il 5% delle globuline sieriche, ma sono presenti a diversi livelli anche normalmente negli interstizi.
Come raggiungono i tessuti
Queste sono delle molecole solubili che raggiungono i siti di infezione grazie all'aumento di permeabilità vascolare in seguito all'attivazione delle MASTCELLULE che poichè residenti nei tessuti riconoscono i patogeni, si attivano e rilasciano istamina che aumenta la permeabilità dell'endotelio.
Sintesi
La maggior parte delle glico-proteine complementari vengono prodotte come proteine della FASE ACUTA dal FEGATO in seguito agli effetti sistemici delle citochine IL-1, TNFα e IL-6. Possono essere prodotte anche da cellule extraepatiche (soprtt. macrofagi) ma in misura minore
Questo sistema si basa sul riconoscimento di alcuni elementi patogenici che danno il via a una serie di cascate biochimiche dagli effetti amplificati e molto vasti
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VIA CLASSICA
Questo sistema si attiva riconoscendo gli IMMUNOCOMPLESSI ovvero i complessi di anticorpo-antigeni presenti sui patogeni
Se infatti la molecola di riconoscimento C1 con lega contemporaneamente con degli anticorpi almeno 2 delle sue teste globulari allora questo si attiva
Questo è il motivo per cui le IgM sono tra gli anticorpi più efficienti nell'attivare il complemento, perchè essendo pentameriche hanno molta più probabilità che due siti antigenici leghino le teste globulari rispetto ad esempio alle igG in cui servirebbero 2 anticorpi diversi nello stesso punto
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Quando il C1q lega 2 teste globulari agli immunoclomplessi questo cambia conformazione e C1s attiva la sua attività proteolitica andando a tagliare il C4
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La via classica in realtà può essere innescata dal riconoscimento anche di altre molecole come ad esempio la proteina C reattiva, proteina in grado di legare alcuni polisaccaridi batterici sempre legando il C1q
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Decay Accellerating Factor (DAF) di cui DAF è anche una mol. che ne fa parte, insieme a CR1
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Queste molecole incentivano il distacco prematuro dei complessi che costituiscono le C3 convertasi quindi staccano tra loro
C4b e C2a e C3b e il fattore Bb
Poi per evitare che si rileghino o che la cascata possa riprendere per altre vie il
- Fatttore H tiene legato C3b
- C4b Binding Protein lega C4b
Inoltre, per stare sicuri, esiste anche una serin-proteasi chiamata FATTORE I che taglia il C3b e il C4b che andranno poi a creare le C3 convertasi e a foraggiare il loop del complemento
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Questa inibizione viene anche definita attività cofattore perchè per eseguire il taglio sono necessari dei cofattori come l' MCP e il CR1 ricordali li chiede
Recettore CR1
oltre a essere una molecola di regolazione questo è anche un recettore di membrana per lo stesso C3b legato alle membrane.
Questo recettore è presente
- Sui Fagociti in quanto legando il C3b legato alle membrane dei patogeni riconosce i patogeni da fagocitare
- Tantissimo sui Globuli rossi di modo che questi possano legare gli immunocomplessi a cui il C3b è associato per trasportarli a fegato e milza e eliminarli
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C1 INIBITORE
1 Questa molecola va a regolare negativamente l'attivazione della pathway del complemento andando a staccare le componenti enzimatiche dalle molecole di riconoscimento, per cui stacca C1r e C1s da C1q e le MASP dall'MBL
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VIA ALTERNATIVA
Il proseguo di questa via è indirettamente collegato alla presenza di patogeni, tuttavia questa pathway inizia e si attiva autonomamente e spontaneamente senza bisogno di stimoli
Questa via infatti parte dall' idrolisi spontanea del C3 dovuta alla presenza di un particolare legame tioestere fragile secondo quella che viene definita ATTIVAZIONE TICKOVER
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REGOLAZIONE DEL COMPLEMENTO
Dal momento che la pathway del complemento genera dei meccanismi che potenzialmente possono andare a danneggiare tutte le cellule, anche self e che è soggetto a diversi feedback positivi, è necessario che ci siano degli importanti regolati a proteggere le cellule self
La regolazione avviene a 3 livelli
- All'inizio delle pathway sulle MOLECOLE DI RICONOSCIMENTO
- A livello del C3 (del feedback positivo)
- Alla fine della pathway (regolo il MAC)
RECETTORI
Tutti i frammenti che vengono tagliati dalle proteine complementari e che quindi sono sono utili alla sintesi del MAC o del TCCs o come anche lo stesso C3b in eccesso non sono inutili ma permettono le altre funzioni laterali rispetto alla lisi cellulare del complemento come il potenziamento dell'immunità specifica e la rimozione degli immunocomplessi e dei patogeni a questi associati
Patologia
Nel caso di deficienze a livello del sistema del complemento si assiste a pazienti con
- Infezioni ricorrenti, specialmente in quei patogeni in cui il complemento è fondamentale per l'eliminazione come Neisseria Meningitidis battere causa della meningite
- Sindromi vasculitiche dato che non vengono efficientemente eliminati gli immunocomplessi
- Se manca C1 inibitore si formano edemi ricorrenti
- Disordini autoimmuni