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DIABETE - Coggle Diagram
DIABETE
DIABETE MELLITO
DIABETE tipo II
INSULINO-RESISTENZA
è una
patologia multifattoriale
caratterizzata dalla presenza di normale [insulina]
la quale NON è in grado di esercitare i propri effetti biologici
a causa di interferenze nella trasduzione del segnale insulinico
valori
normo-insulinemici
oppure
iperinsulinismo
eredità poligenica
→ quindi il fenotipo insulina-resistente è stabilito da più geni
CARATTERISTICHE
l'insorgenza dell'insulina-resistenza è dovuta a diversi fattori genetici e ambientali:
fattori genetici
→ mutazioni a carico di geni come:
PFK
GLUT-1
GLUT-4
esochinasi II
recettore insulinico
liapsi ormino-sensibile
fattori ambientali
fumo di sigaretta
dieta
obesità
sedentarietà
farmaci
infezioni
fattori GENETICI e AMBIENTALI
corrisp biunivoca
insulino-resisteza promuove l'insorgenza di obesità
obesità favorisce sviluppo di insulino-resistenza
dunque
il t. adiposo in condizioni di
elevata adiposità
produce:
TNF-⍺
IL-6
IL-1-ß
fattori in grado di
interferire
con la trasduzione del segnale insulinico
= ciò si traduce in una
carenza del segnale insulinico
, che promuove:
lipolisi
nel t adiposo
→ eccessivo rilascio di acidi grassi e fattori pro-infiammatori come IL
rilascio di fattori che fosforilano IRS su serina e treonina
idrolisi di trigliceridi
→ che determina il rilascio di
ceramide
RELAZIONE tra
OBESITA' e DIABETE
promotore dell'insulino resistenza
ceramide è un promotore dell'insulino-resistenza in 2 modi:
inibisce PKB
ceramide attiva la fosfatasi PP2A
la quale defosforila = inattiva PKB (= AKT)
promuove fosf altern di IRS
ceramide promuove fosfatasi P10
la quale defosforila PIP3
PIP3 attiva PKC
PKC comporta fosforilazione alternativa di IRS
= fosforilazione su residui di serina e treonina
CERAMIDE
ADIPOCHINE
in condizioni di
obesità
le adiponectine possono mediare lo sviluppo di:
resistenza
all'
azione dell'insulina
condizioni vascolare pro-trombotica
cond aterogenica
cond pro-infiammatoria
LEPTINA
1 more item...
ADIPONECTINA
1 more item...
Siliprandi pag 949
GENI COINVOLTI nell'OBESITA'
gene OB
=
obese
→ codifica per la leptina
gene DB
=
diabetes
→ codifica per il recettore della leptina
agouti
→ la cui mutazione provoca accumulo della massa grassa
è un antagonista della azione del MSH e del POMC, poiché antagonizza i recettori MC4 espressi nell’ipotalamo
fat
→ la cui mutazione porta a obesità, iperinsulinemia e infertilità
tubby
IPOTESI del CARICO LIPIDICO
nei sogg NORMALI
PPA𝛾r
→ è un recettore nucleare espresso soprattutto nel tessuto adiposo
in cond normale tale fattore mantiene adipociti pronti a:
sintetizzare adipochine
immagazzinare trigliceridi
= gli
adipociti sono sensibili all'insulina
2 more items...
CAUSE dell'INSULINO-RESISTENZA
decremento
del
recettore
insulinico
alterazione funzionale
del recettore insulinico
alterazione dello stato di fosforilazione di IRS-1
(causa più frequente)
diminuzione della traslocazione di GLUT
alterazione di enzimi metabolici
ALTERATA FOSF di IRS
t adiposo rilascia specifice chinasi responsabili dell'alterata fosforilazione di IRS
tra cui:
MAPK
JNK
PKC
, promosso da ceramide
→ coinvolta nelle complicanze della malattia diabetica
tali fattori fosforilano IRS su
TERAPIE
è un
antidiabetico orale
svolge l'azione dell'adiponectina
attiva AMP chinasi
promuove utilizzazione metabolica di glucosio
sono
ormoni
prodotti a livello gastrointestinale dopo i pasti
e sono principalmente:
GLP-1
→ degradazione operata da DPP
GIP
regolano la glicemia
:
aumentano secrezione di insulina
= promuovendo catabolismo del glu
diminuiscono secrezione di glucagone
rallentano motilità gastrica
= svuotamento dello stomaco
SLIDE 12 pag 83
INCRETINE
METFORMINA
DIABETE tipo I
INSULINO-DEFICIENZA
causato da una malattia
autoimmune
data dalla produzione di
autoantigeni
, contro cui le cell dee sist immunitario sviluppano una risposta immunitaria
la patogenesi della malattia è riconducibile alla produzione di autoantigeni
→ i quali possono essere:
GAD65
→ è una
decarbossilasi
dell'acido glutammico iperspressa in sogg affetti da diabete I
IA-2
→ è una tirosina fosfatasi iperspressa in sogg affetti da diabete I
autoantigeni contro insulina
→ la cui eventuale produzione aggrava il quadro clinico
MECCANISMI di DISTRUZIONE
MECCANISMO DIRETTO
cell ß-pancreatiche espongono complesso
autoantigeni + MHC I
questo induce una risposta immunitaria mediata da
T citotossici
T citotossico interagisce con cell ß-pancreatica
T esprime FASL inducendo a morte per apoptosi la cell
ß-pancreatica
linfocita T CD8
MECCANISMO INDIRETTO
cell APC riconosce e internalizza l'autoantigene
lo espone tramite MHC II ad una cell T CD4
T CD4 induce cell APC a produrre
IFN-𝛾, TNF e NO
linfocita T CD4
AUTOANTIGENI
questi autoantigeni sono
isoforme fisiologicamente rare
dunque la cui presenza induce un riconoscimento da parte del sist immunitario
TERAPIE
terapia d'elezione
→ iniezione giornaliera di insulina
terapie passate
→ iniezione di insulina animale
con eventuali effetti indesiderati
terapie innovative
→ insulina ottenuta da cell batteriche tramite la tecnica del DNA ricombinante
terapie alternative
→ trapianto delle isole di Langherans
IMMUNOTERAPIA
prevede l'utilizzo di
anticorpi monoclonali
come:
Reparixin
→ è un inibitore potente e selettivo diretto contro l'IL-8
Alefacept
→ è una proteina di fusione tra comp di membr + Ig
interferisce con la proliferazione a ttivaz dei linf T
!!!
presenta pericolosi effetti collaterali
(NON è mai stato approvato in Italia)
terapia INSULINICA SOSTITUTIVA
le nuove tecnologie del
DNA ricombinante
hanno permesso di produrre insulina con spettri d'azione diversificati
l'ingegneria genetica è in grado di rimaneggiare la seq codificante per tale ormone
le insuline così prodotte si differenziano per:
spettro di azione
tempo di azione
esse vengono somministrate in mix prestabiliti dal clinico in base alle esigenze del paziente
INSULINA RICOMBINANTE
è un
disordine metabolico
caratterizzato dalla costitutiva incapacità di utilizzare metabolicamente il glucosio
tale incapacità può essere ascrivibile a 2 diverse cause:
TEST di VALUTAZIONE
FASTING GLUCOSE TEST
determinazine della glicemia
a digiuno
tramite l'analisi delle urine
SE
glicosuria
→ allora è diagnosi di diabete
OGTT
CURVA da CARICO
di glu
valutzione del profilo glicemico
misurazione di glicemia a digiuno
somministrazione di bevanda zuccherina
ripetizione della misurazione della glicemia
SE glicemia NON diminuisce neanche molto tempo dopo
allora è
diagnosi di diabete
MONITORAGGIO di TERAPIE
SE Hb glicata >
7%
→ fallimento terapia
il test si basa sul fatto che la persitente condiz iperglicemica induce
glicazione dell'emoglobina
= modifica NON enzimatica di una proteina
quindi l'incremento di [glu] sostituisce reaz di glicosilazione con reaz di glicazione
è un test dunque utilizzato per
monitorare l'andamento di terapie
TEST dell'Hb GLICATA
MECCANISMO di STIMOLAZIONE della PRODUZIONE di INSULINA
in che modo il glu stimola prod di insulina ❓
glucosio entra nella cell ß-pancreatica tramite
GLUT-2
viene subito fosforilato in
glu6P
glu6P agisce da
modulatore allosterico positivo
sulla regolazione dell'espressione genica del gene insulinico
in che modo favorisce la secrezione dell'insulina
❓
glu6P stimola l'aumeto di [ATP]
evento correlato alla chiusura di canali paassivi per K+
si determina così un accumulo di cariche pos all'interno della cell ß-pancreatiche
=
depolarizzazione
si verifia apertura dei canali per il Ca e suo ingresso
Ca2+
media il processo di fusione tra vescicole e membrana plasmatica
esocitosi di vescicole
l'insulina sortisce effetti biologici a livello di tessuti che esprimono il
recettore insulinico
il quale è in generale molto rappresentato
si trorva:
t.
muscolare
→ stimola glicogenosintesi
t.
adiposo
→ stimola lipogenesi
EFFETTO IPOGLICEMIZZANTE
PRODUZIONE BIFASICA
1° picco
→ meno accentuato e più breve
corrisponde al rilascio di insulina immagazzinata nelle cell
2° picco
→ più accentuato e più lungo
corrisponde al rilascio di insulina di nuova sintesi
Siliprandi pag 661
Siliprandi pag 665
COMPLICANZE
IPERGLICEMIA CRONICA
la condizione di iperglicemia cronica induce complicanze di varia natura
per la
glucotossicità
che si genera
retinopatia diabetica
nefropatia diabetica
→ causata dalla compromissione dei processi di filtrazione renale
macroangiopatia
ipertensione arteriosa
4 IPOTESI della GLUTOSSICITA'
1️⃣
STIMOLAZIONE ECCESSIVA della
VIA del SORBITOLO
⬆️ glicemia
stimola la via del sorbitolo
mediata dall'azione dell'
aldoso-reduttasi
, enzima che produce fruttosio a partire dal glucosio
l'eccessiva stimolazione di tale via porta all'
accumulo di sorbitolo
ciò induce
tossicità
perchè si ha:
riduzione di NADPH
inibizione della pompa Na/K ATPasi
alterazione dell'osmolarità
2️⃣
GLICAZIONE delle PROTEINE
⬆️ glicemia
tale aumento si traduce in una eccessiva glicazione delle proteine
NON riescono a svolgere correttamente la loro funzione
la
glicosilazione dell'Hb
è associata allo
sviluppo di patologie cardiovascolari
3️⃣
IPERSTIMOLAZIONE di PKC
⬆️ glicemia
aumento glicolisi
aumento G3P
questo causa aumento della produzione del DAG
DAG iperstimola PKC
PKC induce:
decremento NOsintetasi
incremento di DEGF
incremento di fattori che interferiscono con la coagulazione
tutto ciò porta ad una
compromissione della funzione endoteliale
che culmina nello sviluppo di ateromi
4️⃣
VIA delle ESOSAMMINE
incremento di glucosio
spinta della via glicolitica
G-fact
produce glucosamine6P a partire da G6P
tale reazione comporta l'
altrerazione post-trascrizionale
di alcune fattori proteici
i quali, a livello di alcuni distretti, mediano effetti tossici