Lysosomal storage disorders: The cellular impact of lysosomal dysfunction
Trastornos por almacenamiento lisosomal
Enfermedades hereditarias por errores congénitos del metabolismo
Acumulación de moléculas o compuestos en los orgánulos del sistema endosomal, autofágico, lisosomal
Incidencia 1:5,000
Fenotipo clínico varía según:
Proteína afectada
Material almacenado
Tipo de células afectadas
Tipos:
Neuropático
No neuropático
Vías autofágicas y reforma lisosómica
Autofagia
Reforma lisosomal
Microautofagia
Autofagia
Macroautofagia
Endolisosomas y autolisosomas extienden estructuras tubulares donde se concentran las hidrolasas lisosomales
Maduración
Lisosomas densos
Flujo autofágico reducido en LSD
Comprometida; falta de lisosomas densos
Ej: Niemann-Pick tipo C y la lipofuscinosis ceroide neuronal
Reducción en la actividad de mTOR en células con disfunción lisosomal
Consecuencia de la degradación autolisosomal inadecuada debido a la falta de lisosomas densos.
Efectos
Disfunción mitocondrial
Perdida de amortiguación de Ca2+ y potencial de membrana
Agregación de proteínas citoplasmáticas
acumulación de alfa-sinucleína y proteína huntingtina
contribuye a la neurodegeneración en los LSD.
Salida de moléculas de Endo/Autolisosomas
Algunas moléculas de almacenamiento
pueden escapar de las células y ser detectadas en sangre y/orina
Homeostasis del Calcio lisosomal
Reducción de los niveles de calcio en los endolisosomas afecta la fusión y el tráfico intracelular en la enfermedad NPC1.
Se afecta también el Ca2+ en RE
Estrés metabólico celular
La disminución del flujo de salida de productos catabólicos puede inducir un estado de insuficiencia metabólica en las células.
Implicaciones terapéuticas
Reemplazo enzímatico
Reducción del sustrato