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LA BASE MOLECOLARE DELLE MALATTIE, LA REGOLAZIONE DELLA TRASCRIZIONE,…
LA BASE MOLECOLARE DELLE MALATTIE
Quando il nostro corpo non mantiene il corretto equilibrio di tutte le funzioni dell'organismo, si presenta la condizione di
malattia
La
medicina molecolare
identifica i meccanismi genetico-molecolari alla base delle malattie
Endogeni
Esogeni
Mutazioni del DNA:
causano alterazioni nella sequenza di basi del genoma di una cellula
possono essere
La fibrosi cistica
malattia ereditaria
autosomica recessiva
entrambi gli alleli ereditari portino una copia alterata del gene interessato
mutazione della proteina
CFTR
che so trova nelle vie respiratorie, nel pancreas, nell'intestino. L'alterazione della funzione di questa proteina causa l'accumolo eccessivo di muco nei dotti principali dei diversi organi
Malattia di Alzheimer
malattia neurodegenerativa
che causa demenza progressiva fino alla perdita totale delle facoltà cognitive. È dovuta all'ammasso di compisti della proteina
b-amiloide
, che distrugge la struttura del sistema nervoso e causando la morte dei neuroni.
Indirette:
la mutazione altera una proteina e questo produce un sistema a cascata
Dirette:
l'alterazione è la causa della patologia
È importante l'
interazione tra genotipo e ambiente
ad esempio
alimentazione, comportamenti e abitudini
, ma anche la
costituzione genetica
La
medicina personalizzata
permette dei comprendere la relazione tra i geni, il rischio di sviluppare una patologia e la risposta alla terapia
LA REGOLAZIONE DELLA TRASCRIZIONE
TRASCRIZIONE
Procarioti
I geni sono trascritti come un'unica entità
Eucarioti
Ci sono 3
RNA polimerasi:
L'RNA polimerasi
II
trascrive i geni per le proteine
L'RNA polimerasi
I
trascrive i geni per gli rRNA
L'RNA polimerasi
III
trascrive i geni per i tRNA
Regolazione prima della trascrizione
rimodellamento della
cromatina
la cromatina può essere:
eurocromatina:
contiene il DNA che vien trascritto in mRNA
eterocromatina:
contiene germi che di solito non vengono trascritti
ad esempio il
cromosoma X inattivo nei mammiferi
al microscopio appare come un ammasso di cromatina, chiamato il
Corpo di Barr
nei cromosomi degli eucarioti il DNA è avvolto attorno a proteine chiamate
istoni
a formare il
nucleosoma
Regolazione durante le trascrizione
il primo meccanismo è la
trascrizione differenziale
Le proteine ed enzimi fondamentali sono codificati da geni detti
costitutivi
L'RNA polimerasi II non può legarsi da sola al promotore e iniziare a trascriversi, può farlo solo dopo che sul DNA si sono radunate proteine specifiche dette
fattori di trascrizione
Intensificatori
, stimolano l'attività del complesso di trascrizione
Silenziatori
, arrestano la trascrizione in seguito al legame con specifici repressori proteici
L'IMPRONTA GENETICA e GLI ANTIBIOTICI
Ciascun essere vivente ha una propria "carta d'identità genetica" che rende distinguibile ogni individuo
Impronta genetica
utile per identificare le persone
sono adatte le sequenze poliformiche, ossia varianti di specifici tratti di DNA che si presentano con una certa frequenza a livello di popolazione
Le
STR
(ripetizioni in breve tandem) sono ripetizioni ereditarie di parti di DNA (2-10 basi)
Le
SNP
(poliformismi da singolo nucleotide) sono variazioni che riguardano un'unica base nucleotidica
I
RFLP
(polimorfismi di lunghezza dei frammenti di restrizione), ossia la distribuzione di sequenze, permettere di distinguere un individuo dall'altro
Il primo passo per isolare un gene è costruire una
genoteca
, ossia una raccolta di sequenze di DNA
Una
libreria genomica
è una collezione di cloni contenenti ciascuno un frammenti di DNA
negli eucarioti i geni sono spezzati in esoni ma i biologi preferiscono costruire una genoteca partendo dagli
mRNA
che vengono copiati in copie di
cDNA
Per costruire una libreria di cDNA si isola l'mRNA e convertirli, grazie all'enzima
trascrittasi inversa
, in cDNA e successivamente viene
clonato
Si isola un singolo cDNA facendolo legare a una sequenza complementare (
ibridazione
) e viene fatto il processo inverso per formare una
sonda a DNA
la sonda viene marchiata con l'isotopo radioattivo del fosforo 32P per identificare il cDNA di interesse
Antibiotici
sono molecole naturali prodotte dai funghi per difendersi dai batteri
Il primo farmaco dell'ingegneria genetica è
l'insulina ricombinante
, regolatore del metabolismo del glucosio, e la sua assenza provoca il diabete
Gli
anticorpi
sono proteine secrete dai linfociti di tipo B (plasmacellule). Agni plasmacellula produce uno specifico anticorpo che riconosce una sequenza di amminoacidi che costituisce l'
antigene
Le cellule figlie derivate dalla divisone cellulare della plasmacellula, sono dei cloni e hanno tutte lo stesso anticorpo, detto
anticorpo monoclonale
Per ottenere un anticorpo specifico si inietta in un topo l'antigene modificato, il sistema immunitario produce diversi cloni di plasmacellule
Per selezionare un clone specifico si isolano le plasmacellule e si pongono in cultura insieme a cellule di
mieloma
(per formare un ibrido chiamato
ibridoma
). Il mieloma è un tumore che rende "Immortali" le plasmacellule
Le cellule ibride, dividendosi, producono dei cloni, ciascuno dei quali secerne un diverso anticorpo monoclonale e si verifica che si leghi all'antigene. Da questo clone di specifico anticorpo è possibile clonare il gene corrispondente per inserirlo in altri organismi.
il gene dell'insulina veniva fatto prima clonato e fatto esprimere nei batteri e poi nel lievito, in modo da ottenere grandi quantità di ormone in forma pura
L'INGEGNERIA GENETICA