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morte cellulare - Coggle Diagram
NECROSI
morte "accidentale". data da un danno irreversibile causato da un agente patogeno letale. in gran parte dovuta alla degradazione enzimatica delle strutture cellulari e a denaturazione proteine. cause di varia natura. aspetti morfologici interessano sia nucleo che citoplasma.
danno irreversibile ma inferiore: SUBLETALE
- coagulativa: più frequente. espressione sia macro che microscopica
- colliquativa
- caseosa
- steatonecrosi: necrosi di un tessuto specifico
- gangrenosa: evoluzione del tessuto già morto. data da contaminazione batterica (clostridi). gangrena umida (batteri del suolo penetrati in seguito a traumi) o secca (rapida evaporazione ed essiccazione del tessuto necrotico) o gassosa (malattie con produzione di gas--> carbonchio sintomatico, edema maligno)
evoluzione ed esiti della necrosi:
- gangrena
- morte dell'intero organismo
- calcificazione distrofica: liberazione di Ca dal tessuto necrotico e formazione di depositi di calcio all'interno del tessuto necrotico.
- infiammazione: l'organismo interviene per neutralizzare il patogeno ed eliminare il tessuto necrotico. dopo l'infiammazione si innescano: RIGENERAZIONE (tessuto rigenerato svolge le stesse funzioni di quello originario), RIPARAZIONE E CICATRIZZAZIONE (produzione di tessuto connettivo--> il tessuto cicatrizzato NON può avere la stessa funzione di quello originario), SEQUESTRO CONNETTIVALE (con necrosi estese si forma una capsula connettivale che delimita la necrosi nonostante il patogeno continui ad agire), ULCERA (soprattutto negli epiteli. tentativo di riparazione che non riesce ad avvenire a causa di un danno che perdura) e ASCESSO (riposta riparativa che circoscrive il danno--> presenza di materiale purulento dovuto soprattutto alla presenza di batteri: può essere cronico se perdura nel tempo).
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meccanismi molecolari dei danni irreversibili:
- blocco sintesi ATP
- lesione irreversibile membrane cellulari e organuli e loro alterazioni funzionali
- danno mitocondriale permanente--> flusso Ca in citosol--> attivazione massiva enzimi
Ca è importante mediatore modificazioni biochimiche: attivazione proteasi, fosfolipasi ed endonucleasi--> basso flusso porta ad attivazione enzimatica e conseguente autolisi; forte flusso, denaturazione proteica. questi flussi provocano spostamenti pH.
ruolo critico: ROS--> passaggio da reversibilità a irreversibilità danno cellulare.
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APOPTOSI
morte programmata--> processo attivo: richiede energia, attività trascrizionale e traduzionale. innesca specifico programma di autodistruzione controllato da specifici geni e prodotti proteici, che a loro volta possono essere classificati in proteine pro-apoptotiche e anti-apoptotiche. meccanismo usato dall'organismo per difesa, sviluppo ed invecchiamento cellulare.
FASI MOLECOLARI
- ricezione segnale di morte (pro-apoptotico)--> segnali esterni di superficie o segnali intracellulari (mitocondrio)
- danno mitocondriale (permeab parete) e liberazione citocromo C
- attivazione proteasi ed endonucleasi (CAD), attivata dalle caspasi e causa una frammentazione specifica del DNA (nella necrosi si formano porzioni casuali)
- segmentazione DNA e degradazione proteine essenziali strutturali (effetti morfologici e strutturali sulla cellula)
- fagocitosi delle cellule apoptotiche e del patogeno da parte dei macrofagi nei tessuti o cellule vicine in ambito di endoteli/epiteli--> eliminazione delle cellule infettate durante il processo immunitario (importante per difesa). la cellula viene resa apoptotica dall'attacco da parte di cellule linfocitarie, sia nell'immunità innata che nella specifica
MECCANISMI DELL'APOPTOSI
- segnale d'inizio (di superficie o intracellulare)
- attivazione delle caspasi iniziatrici 8 e 9 (proteasi) all'interno della cellula
- attivazione caspasi esecutrici 3, grazie ad alterazioni permeabilità mitocondri e conseguente liberazione di sostanze particolari
mitocondrio: nella sua parete è presente una famiglia di proteine mitocondriali detta BCL2--> inibizione apoptosi (espresso in maniera esagerata in certe forme di leucemia)
- proteine pro-apoptotiche: BAX, BAD
- proteine anti-apoptotiche: BCL2, BCL-XL, MCL1
è fondamentale che vi sia equilibrio tra la produzione di queste: se predomina il segnale pro-apoptotico (molecole induttrici come citocromo C e AIF), vi sarà maggior liberazione di molecole induttrici di apoptosi da parte del mitocondrio stesso--> induzione fase esecutrice.
mitocondrio è fondamentale perchè l'attivazione o meno del processo è regolata da proteine di membrana che ne regolano la permeabilità.
l'apoptosi si oppone allo sviluppo di neoplasie.
DI SUPERFICIE
- legame TNFa con il suo recettore TNFR e attivazione di una proteina di morte, che poi va ad attivare le caspasi esecutrici. TNFa è essenziale nella risposta difensiva. può attivare o inibire in base alla situazione
- legame del recettore FAS sulla cellula bersaglio col suo ligando FASL. recettore è bersaglio del linfocita T citotossico, che presenta il ligando--> legame induce l'attivazione delle caspasi induttrici ed esecutrici, inducendo morte apoptotica della cellula bersaglio (qualsiasi patogeno o cellula neoplastica)
- mancanza di stimolazione recettoriale (es. linfociti T e B quando non incontrano l'ag negli organi linfoidi secondari, quindi vanno incontro ad apoptosi--> in questo caso, l'ag funge da fattore di attivazione/crescita, perchè dopo il riconoscimento attuano la proliferazione clonale)
- adesione cellula-cellula (presenti gap junctions e proteine di connessione) o cellula-ECM (presenti integrine di superficie, che riconoscono glicoproteine presenti nella ECM). perdita segnale adesione--> apoptosi o neoplasie
INTRACELLULARI
- deprivazione dei fattori di crescita
- perdita adesione cellulare
- attivazione recettori
- danno DNA
- danno mitocondri (ROS, ipossia)
- altri meccanismi in cui è presente regolazione mitocondriale importante--> non può essere attivato in modo incontrollato e avere un preciso significato (si verifica in condizioni sia fisiologiche, come embriogenesi, citotossicità dei linfociti e risposte difensive, che patologiche)
segnali inizio--> propagazione attività molecolare cellulare--> produzione segnali finali e modificazioni morfologiche cellulari--> FASE EFFETTRICE FINALE (proteine caspasi effettrici 3, 7 e 9). caspasi agiscono su:
a. degradazione di proteine intracellulari--> degradazione citoscheletrica--> cellula si frammenta in corpi apoptotici (membrana + alcuni organuli)
b. degradazione DNA in frammenti di nucleotidi di 150-200 basi o multipli--> attacco specifico del DNA in siti specifici--> attivazione endonucleasi inizialmente inibita da un inibitore ICAD (inibitore della endonucleasi attivata dalla caspasi). caspasi effettrici attaccano ICAD e ne sbloccano l'azione--> si attiva CAD, che determina taglio/clivaggio DNA
comparsa sulle superfici della cellula di corpi apoptotici o residui polisaccaridici (glicanici di superficie, fosfatidilserina, molecole di adesione ICAM-3)--> strutture che possono essere riconosciute e permettono a cellule ad attività macrofagica di legarsi sulla superficie di questi corpi apoptotici o di questa cellula in apoptosi e di fagocitarla.
a livello di tessuto epiteliale la fagocitosi può essere effettuata da cellule vicine ad attività fagocitaria o grazie ai macrofagi residenti
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CONFRONTO
NECROSI
A LIVELLO CELLULARE:
- rigonfiamento cellula e organuli. sono presenti estroflessioni di membrana
- nel quadro di irreversibilità si ha danno a livello di membrana cellulare
- nucleo rimpicciolisce e gradualmente il materiale genetico viene degradato (carioressi e cariolisi)
possono esserci depositi di Ca negli organuli (es. mitocondri)
- disgregazione membrana plasmatica e membrane dei diversi organuli
- permeabilità ai coloranti: se uso tripan blu durante necrosi, la cellula si colora di blu; no colore--> apoptosi (escluse certe fasi finali)
A LIVELLO DI TESSUTI:
- muoiono gruppi di cellule
- liberazione dalle cell di segnali molecolari di pericolo--> scatta processo difensivo (infiammazione)--> contenere azione del patogeno, eliminare cellule necrotiche
A LIVELLO BIOCHIMICO:
- processo passivo: azione di uno stimolo che diventa progressivamente letale e colpisce subito organuli fondamentali per la cellula
- aumento elevato del Ca citosolico, proveniente sia da mitocondri che dall'esterno (danno di membrana)
- degradazione diffusa e casuale del DNA
- denaturazione proteica
APOPTOSI
A LIVELLO CELLULARE:
- cellula tende a coartarsi, con perdita d'acqua anche a causa di meccanismi attivi (energeticamente dipendenti dal metabolismo cellulare)
- membrana cellulare presenta estroflessioni più evidenti--> vescicolazione della superficie di membrana
- cromatina si condensa e inizialmente assume aspetti di marginazione vicino alla membrana nucleare con aspetto a zolle
- cellula si frammenta in corpi apoptotici (porzioni cell rivestiti da membrana ancora integra), all'interno dei quali si possono trovare organuli; l'integrità della membrana può proseguire per molto tempo a meno che non ci siano danni
- cell apoptotica frammentata e corpi apoptotici presentano residui sulla loro superficie: porzioni polisaccaridiche o molecole di adesione--> riconosciute dai recettori sulla superficie del fagocita (fagocitosi della cellula apoptotica)
A LIVELLO DI TESSUTI:
- colpisce cellule isolate in tessuti vitali
- nessuna infiammazione
- fagocitosi avviene ad opera di cellule parenchimali o di macrofagi residenti
A LIVELLO BIOCHIMICO:
- processo attivo: attivazione di un gene e prodotti proteici che regolano il processo
- aumento moderato Ca citosolico, legato probabilmente all'attivazione delle proteasi
- clivaggio del DNA in frammenti pari a circa un nucleosoma (150-200 Kb) o multipli
- attivazione proteasi ed endonucleasi