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COLESTEROLO funzioni-del-colesterolo-orig.jpeg - Coggle Diagram

- - - - SECONDA TAPPA:
        
        2) L’Acetoacetil-CoA viene condensato con una terza molecola di Acetil-CoA liberando un’altra molecola di Coenzima A e formando β-Idrossi-β-Metilglutaril-CoA (HMG-CoA) ad opera dell’enzima Idrossi-Metilglutaril-CoA Sintasi (HMG-CoA Sintasi).
        +
        -->
        
        TERZA TAPPA:
        
        L’HMG-CoA va incontro a riduzione mediante l’enzima HMG-CoA Reduttasi che utilizza 2 molecole di NADPH e viene formato il Mevalonato.
        + 2NADPH -->
        
        QUARTA TAPPA:
        
        Il Mevalonato viene fosforilato 3 volte in sequenza: in posizione 5' formando 5-Fosfomevalonato, nuovamente in posizione 5' formando 5-Pirofosfomevalonato e infine in posizione 3' formando 3-Fosfo-5-Pirofosfomevalonato.
        + ATP --> + ATP --> + ATP -->
        
        QUINTA TAPPA:
        
        Il 3-Fosfo-5-Pirofosfomevalonato subisce una defosforilazione in 3' e subisce una decarbossilazione perdendo il carbossile e diventando Δ3-Isopentenil-PP.
        Il Δ3-Isopentenil-PP (forma isoprenilica) è in equilibrio con il Dimetil-Allil-PP (forma dimetil-allilica).
        -->
        <-->
        
        SESTA TAPPA:
        
        Avviene una condensazione testa-coda (per “testa” si intende l’estremità che presenta il gruppo pirofosforico) tra un Dimetil-Allil-PP e un Δ 3-Isopentenil-PP formando una molecola di Geranil-PP (10 atomi di Carbonio) con liberazione di un PPi ad opera dell’enzima Prenil Transferasi.
        +
        --> + PPi
        
        SETTIMA TAPPA:
        
        Il Geranil-PP viene condensato nuovamente con un’altra molecola di Δ3-Isopentenil-PP generando un Farnesil-PP (15 atomi di Carbonio) con rilascio di un PPi sempre mediante l’azione della Prenil Transferasi.
        +
        -->
        
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        REGOLAZIONE:
        La regolazione della sintesi del Colesterolo avviene mediante variazioni di attività e soprattutto quantità dell’enzima HMG-CoA Reduttasi.
        
        REGOLAZIONE COVALENTE:
        L’attività dell’HMG-CoA reduttasi viene regolata covalentemente mediante fosforilazione:
        
        è attiva nella forma defosforilata
        
        è inattiva nella forma fosforilata.
        
        --> Il Glucagone provoca la fosforilazione attraverso la PKA (inibendo anche la Fosfatasi che riattiverebbe l’enzima) promuovendo il blocco della sintesi di Colesterolo.
        --> L’Insulina ne provoca la stimolazione causando la defosforilazione e quindi l’attivazione dell’enzima.
        
        DEGRADAZIONE E SINTESI DELL'ENZIMA:
        La quantità di HMG-CoA Reduttasi viene variata in agendo sulla degradazione dell’enzima o sulla sua sintesi.
        
        La degradazione dell’HMG-CoA reduttasi viene infatti stimolata da Colesterolo, Mevalonato e Farnesolo (Farnesil-PP defosforilato) secondo un meccanismo di feedback negativo.
        
        MECCANISMO DELL'EFFETTO DEGRADATIVO DEGLI STEROIDI:
        
        L’HMG-CoA Reduttasi è localizzata sulla membrana del RE e presenta un dominio di membrana idrofobico N-terminale che presenta il “dominio sensibile agli steroidi” e un dominio citosolico idrofilico C-terminale con il sito catalitico.
        
        Il legame con gli steroidi espone sulla superficie un residuo di Lys (248) che viene facilmente ubiquitinata attivando la degradazione da parte del Proteasoma.
        
        REGOLAZIONE DELLA SINTESI:
        La sintesi dell’HMG-CoA Reduttasi è regolata mediante una sequenza SRE (Sterol Regulatory Element) presente sul gene che codifica per l’enzima: tale sequenza è bersaglio di un fattore di trascrizione SREBP (SRE Binding Protein) che ne favorisce l’espressione.
        
        Quando il colesterolo è presente ad alte concentrazioni si lega alle proteine SCAP (SREBP Cleavage Activating Protein) e INSIG inducendole ad ancorare SREBP alla membrana del RE inattivandolo. :red_cross:
        
        Quando il colesterolo è presente in basse concentrazioni invece il complesso SREBP-SCAP si separa da INSIG e trasloca nel Golgi, qui la sequenza N-terminale di SREBP viene rimossa mediante 2 scissioni proteolitiche permettendo a SREBP di migrare nel nucleo e promuovere la trascrizione. :check: