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METABOLISMO DELLE UNITA' MONOCARBONIOSE - Coggle Diagram

- - - - OMOCISTEINA:
        L'S-adenosil omocisteina tramite un idrolisi viene scissa in omocisteina e adenosina.
        
        L’omocisteina diventa un bivio importante della via metabolica a seconda delle necessità della cellula.
        
        Può essere rimetilata ridando metionina; 
        
        METIONINA:
        L’omocisteina può essere rimetilata in metionina dall’enzima metionina sintasi, acquisendo il metile dall’N5-metil-tetraidrofolato e usando come gruppo prostetico la metilcobalamina.
        
        METILCOBALAMINA
         Il cobalto può fare sei legami di coordinazione:
        
        quattro con gli anelli pirrolici,
        
        uno si lega con un atomo di azoto del 5,6 dimetil-benzimidazolo riboside,
        
        il sesto legame, nel caso della sintesi della metionina è con un gruppo metilico a formare il derivato che prende il nome di metil-cobalamina.
        
        Questa si forma con un meccanismo complicato: il donatore del gruppo metile per il cobalto è N5-Metiltetraidrofolato.
        --> È importante osservare quanti passaggi fa questo gruppo metilico: viene dal folato, viene poi dato dal folato alla cobalamina, da questa viene trasferito alla omocisteina per formare la metionina. Abbiamo, perciò, ben due donatori, uno indiretto e all’altro diretto: il N5-Metiltetraidrofolato, indiretto perché il metile non va direttamente al substrato ma è transitoriamente appoggiato sulla cobalamina a formare questa metil-cobalamina (donatore diretto) la quale a sua volta sarà poi in grado di metilare l’omocisteina.
        
        TETRAIDRAFOLATO:
        E' formato da:
        
        pteridina; 
        
        l’acido para-amminobenzoico; 
        
        acido glutammico.
        
         La molecola può essere modificata aggiungendo glutammati tramite una coniugasi con lo scopo di intrappolare la vitamina nella cellula, perché non esiste un carrier o un trasportatore per i folati poliglutammati, per aumentare l’affinità del cofattore per gli enzimi, grazie all’interazione elettrostatiche con le cariche negative, e dare specificità enzimatica.
        --> In realtà è la stessa poliglutamminazione che attiva la molecola. 
        Tra i glutammati dell’acido folico si viene a formare un legame Gamma-peptidico, quindi, non tra il gruppo carbossilico in alfa del glutammato, ma tra il gruppo carbossilico in gamma e il gruppo amminico del successivo acido glutammico e così via.
         Si tratta di legami non scindibili dalle classiche peptidasi, si tratta quindi di un sistema di protezione.  
        RUOLO: 
        Il ruolo più importante dei folati è il trasporto di unità monocarboniose.
        
        TRAPPOLA DEL FOLATO:
        
        Le manifestazioni cliniche di carenza di folato e di B12 sono simili.
         Visto che uno dei ruoli del folato è quello di metilare la vitamina B12, in alcune situazioni noi potremo scambiare la manifestazione clinica di carenza da folato con quella da carenza di vitamina B12, poiché danno danni simili e questo fenomeno è chiamato “Trappola del folato”, perché le due molecole sono strettamente correlate: la trappola del folato è una carenza di folati in presenza di carenza di vitamina B12.
         L’N5-metiltetraidrofolato dà il suo gruppo metilico alla vitamina B12, se quest’ultima manca, non può avvenire la reazione. Normalmente l’N5-metiltetraidrofolato cede il gruppo metilico alla vitamina B12 e ottengo tetraidrofolato, ma in assenza di vitamina B12, io non posso far avvenire la reazione e il 5-metiltetraidrofolato non può essere utilizzato, di conseguenza il folato rimane intrappolato in una forma che non può poi essere convertita in altre forme. È una carenza secondaria di folati in presenza di carenza di vitamina B12 perché non potendo convertire l’N5-metiltetraidrofolato in tetraidrofolato di quest'ultimo non ne ho abbastanza. Questo porta ad una carenza effettiva di folato perché l'N5-metiltetraidrofolato è un cattivo substrato per l'enzima che trasferisce gli acidi glutammici (sintasi) perciò viene poi eliminato a livello renale. :!!:
        
        Perché la metionina viene considerato un amminoacido essenziale se lo si può ottenere dall’omocisteina? 
        Perché in realtà dovremmo definirlo più come un riciclo di omocisteina, non si tratta di una sintesi nel senso proprio della parola.  
        :question:
        
        Può entrare nella via di transulfurazione e diventare cisteina; 
        
        VIA DI TRANSULFURAZIONE
        
        L’omocisteina viene trasformata in un metabolita intermedio che prende il nome di cistationina in una reazione vitamina B6-dipendente e poi da questo si ricava la cisteina.
        
        MECCANISMO DI REAZIONE
        
        PRIMA TAPPA:
        La prima reazione a cui l’omocisteina va incontro è con l’aminoacido serina: avviene una condensazione tra questi due aminoacidi e si viene a formare un intermedio importante che è la cistationina.
        Tale reazione è catalizzata da un enzima che prende il nome di cistationita-beta-sintasi, così chiamato perché coinvolge il carbonio-beta della serina. (PLP dipendente) 
        + =
        
        2 more items...
        
        IPEROMOCISTEINEMIA:
         Se l’apporto alimentare di B6, B12 e acido folico è insufficiente, il ciclo delle unità monocarboniose non prosegue, l’omocisteina si accumula nel sangue e può provocare danni alle pareti dei vasi modificandone struttura e funzionalità (il colesterolo riesce a depositarsi facilmente).
        
        Un alto tasso di omocisteina nel sangue, oltre il 12% dei valori normali, aumenta di tre volte il rischio di ictus o infarto cardiaco.
        
        --> La sua tossicità è dovuta al processo di auto-ossidazione con produzione finale di ROS.   
        Durante un eccesso di omocisteina, questa può essere caricata su un tRNA, formando omocisteil-tRNA, convertito in metionil-tRNA.
        La conseguenza di questo accumulo è che, per sintetizzare il metionil-tRNA, si rilascia un omocisteina-tiolattone, dannoso per le cellule perché può andare a reagire con le catene laterali delle lisine o delle cisteine disposte sulla superficie della proteina, andandole a modificare.
        
        Può essere direttamente eliminata a livello renale.