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Antimicrobial peptides for combating drug-resistant bacterial infections -…
Antimicrobial peptides for combating drug-resistant bacterial infections
Resistencia antimicrobiana
Mecanismo de resitencia ante antibióticos
Origen
Inherente
Propio de la bacteria
Adquirido
Pasaje, transferencia, variación de genes
Mecanismos
Beta lactamasas
Hidrolisis del anillo beta lactámico de ab como penicilina, inhibiendo su actividad
BLEEs Beta Lactamasas de Especto Extendido
Inactiva otros anillos beta lactamicos presentes en cefalosporinas, antibióticos monociclicos y de amplio espectro
Mutación de la betalactamasa
Presente en enterobacterias como E.coli y Klebsiella pneumoniae
Enzimas modificadoras de aminoglucósidos
Ejemplos
Acetiltransferasa
Fosfotransferasa
Nucleósido transferasa
Presente en Pseudomonas aeruginosa
Alteraciones/Modificaciónes del sitio de acción
Alteraciones en proteínas de unión a Penicilina
PBP: Catalizan la síntesis de peptidoglicano
Alteraciones disminuyen o bloquean la afinidad de unión de los ab beta-lactámicos
Alteraciones en DNA topoisomerasas
Mutaciones puntuales de genes de topoisomerasa
Disminución en la sensibilidad a quinolonas
Bombas de eflujo
Sacan el ab ingresado en la bacteria
Péptidos antimicrobianos
Características
Hidrofóbicos
Carga positiva
Generan poros en la membrana bacteriana y lisan la bacteria por choque osmótico
Clasificación estructural
alfa hélice
12-40 residuos de aa
Ej: Magainin-2
lámina beta
1 o 2 pares de láminas con residuos de cisteína que generan puentes disulfuro
Ej: Defensina Humana
alfa hélice y lámina beta
Presente en invertebrados y plantas
Lineal
2600 PAMs
Síntesis
Ribosomal
Con posterior modificación traduccional
No ribosomal
Con ayuda de la péptido sintetasa no ribosomal
Ej: Vancomicina
Síntesis química
Síntesis en fase sólida
Se unen a acarredores para obtener péptidos de alta pureza
Uso farmacológico para tx de infecciones con bacterias resistentes o MDR
Ventajas
Menor pb de generación de resistencia a ab
No solo actúa sobre bacterias
Acción en diferentes niveles
Intervención en replicación de DNA y síntesis de proteínas
Regulación del Sistema inmune innato
Ej: LL-37
Estimulan la liberación de quimiocinas e inhiben las infecciones mediadas por LPS
Tratamiento para erradicación de biopéliculas
Fundamento:
Grupo hidrofóbico
Transmitancia selectiva de membrana
Carga neta positiva
Inhibición de unión de células libres al biofilm
Re-sensibilización de ab
Mejoran la permeabilidad de la membrana permitiendo que aumente la probabilidad de que los ab lleguen al sitio de acción
Ej. VRSA: Con bajas concentraciones de PAMs, se resensibiliza a ab convencionales
Tratamiento con PAMs de infecciones por agentes MDR
E. coli /P. aueriginosa
Pseudina-2: aislada de piel de rana
Acenitobacter baumanii / Klebsiella pneumoniae
WLBU2: Síntesis química
Bacterias del grupo ESKAPE
SAAP-148: Síntesis química
PAMs aprobados para aplicación clínica
Vancomicina
Polimixina B
Desventajas
Baja estabilidad
Baja actividad
Toxicidad
Economia