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GLICOLISI Si può dividere in due fasi: - Coggle Diagram

- - - - Logica biochimica:
        Spendo energia per fa sì che il glucosio che entra non esca più dalla cellula. Il glucosio entra infatti attraverso GLUT2, un trasportatore passivo, quindi se non fosforilassi il glucosio, dopo un po’ la concentrazione di quest’ultimo aumenterebbe tanto da cominciare ad uscire dalla cellula. La fosforilazione permette quindi di bloccare il glucosio all’interno della cellula perché non esiste un trasportatore di membrana del glucosio 6-fosfato. 
        
        ECCEZIONE:
        Nel nostro organismo c’è solo un caso in cui il glucosio 6-fosfato può passare attraverso una membrana biologica e riguarda gli epatociti. 
      - 2° TAPPA: GLUCOSIO-6-P ↔ : FRUTTOSIO-6-P [FOSFOESOSIO ISOMERASI]
        
        3° TAPPA: FRUTTOSIO-6-P → FRUTTOSIO-1,6-BISFOSFATO [FOSFOFRUTTOCHINASI-1 (PFK-1)]
        
        4° TAPPA: FRUTTOSIO-1,6-BP ↔ GLICERALDEIDE-3-P + DIIDROSSIACETONE-P [ALDOLASI]
        
        5° TAPPA: DIIDROSSIACETONE-P ↔ GLICERALDEIDE-3-P [TRIOSO FOSFATO ISOMERASI]
        
        Logica biochimica:
        La disposizione della reazione potrebbe sembrare anomala in quanto il composto che viene poi usato per proseguire la glicolisi è la gliceraldeide-3-fosfato, che corrisponde solo al 4% delle due specie chimiche, mentre il diidrossiacetone fosfato non prosegue nelle successive reazioni.
         Quindi qui si viene a creare una di quelle situazioni in cui, nonostante ci sia una reazione che è spostata notevolmente verso sinistra, la capacità metabolica di consumare il prodotto (ovvero la gliceraldeide-3-fosfato) sposta comunque la reazione verso destra. Questo aspetto è molto importante anche considerando il fatto che questa reazione sostanzialmente non è particolarmente favorita dal punto di vista termodinamico, come dimostra anche la variazione di energia libera molare standard che è di 7kJ/mol.
        --> L’interconversione di questi due triosi di fatto equivale a mettere in gioco poi nelle reazioni successive tutti e 6 gli atomi di carbonio del glucosio. 
        
        Logica biochimica:
        Questa tappa è il principale punto di regolazione della via della glicolisi, in quanto la regolazione della fosfofruttochinasi-1 è un punto chiave della regolazione del flusso dei metaboliti all’interno della via glicolitica.
        
        2° molecola di ATP investita
        :fire:
        
        :warning: :warning: TAPPA REGOLATIVA PRINCIPALE
        
        Regolazione allosterica
        
        ATP (indice di alta carica energetica) con azione inibitoria: ad alte concentrazioni diminuisce l’affinità dell’enzima per il fruttosio-6-P, partecipando come molecola alla reazione da substrato e da regolatore allosterico inibendo la reazione.  :green_cross:
        
        AMP (indice di basso livello energetico) con effetto attivatorio. :check:
        
        Citrato (Indice di alto livello di precursori per la biosintesi) con azione inibitoria:
        
        la concentrazione di citrato nelle cellule ci riporta all’ossidazione degli acidi grassi che produce molte più molecole di ATP, quindi segnala che non c’è bisogno di produrre ATP ulteriormente. E' un metabolita non correlato direttamente alla via glicolitica, ma funge da spia. :green_cross:
        
        [H+] (per prevenire l’eccessiva formazione di Lattato) con azione inibitoria. :green_cross:
        
        Fruttosio 2,6-Bisfosfato prodotto dalla Fosfofruttochinasi-2 (PFK-2) che aumenta l’affinità della PFK-1 per il substrato ed ha azione fortemente attivatoria.
        Dal punto di vista metabolico ha il significato di contrastare l’inibizione della PFK-1 dovuta alle elevate concentrazioni di ATP, per trasformare in acidi grassi il glucosio in eccesso.   :check:
        
        Il Fruttosio 2,6-BP viene prodotto dalla Fosfofruttochinasi-2 (PFK-2) in tandem con l’enzima Fruttosio-2,6-Bisfosfatasi (FBPasi-2).
        --> Quando l’enzima tandem è fosforilato dalla PKA (i cui livelli si alzano grazie al glucagone, ad esempio), la FBPasi-2 con funzione fosfatasica è attiva e viene inibita la PFK-2, ciò porta alla rimozione di una Pi dal Fruttosio-2,6-BP convertendolo in Fruttosio-6-P (che in equilibrio con la forma isomerizzata Glucosio-6-P) inibisce per feedback negativo da prodotto l’Esochinasi (I-III) bloccando a monte la glicolisi. Il glucagone ha infatti l'obiettivo di alzare la concentrazione di glucosio nel sangue.
        
        --> Quando l’enzima tandem è defosforilato ad opera della Fosfoproteina Fosfatasi-1 (PP-1)(attivata dalla PKB tramite una fosforilazione su un sito diverso rispetto a quello della PKA, la cui attivazione avviene grazie all'insulina) la PFK-2 è attiva con funzione chinasica mentre la FBPasi-2 è inattiva, ciò porta alla fosforilazione del Fruttosio-6-P convertendolo in Fruttosio 2,6-BP. Infatti, logicamente, guardando alla stimolazione ormonale, l'insulina ha l'obiettivo di abbassare il glucosio nel sangue, stimolando la glicolisi.
        :!!:
        
        La reazione catalizzata dalla PFK-1 è la tappa di controllo principale che indirizza unicamente alla glicolisi.
        
        Logica biochimica:
        Devo fare una isomerizzazione per avere a disposizione un gruppo ossidrilico da fosforilare. 
        Passo da un aldoesoso, con il gruppo aldeidico al C1, che non posso fosforilare, ad un chetoesoso, con il gruppo aldeidico al C2.
        
        In alcuni tipi cellulari, il G6P può essere formato direttamente dall’ossidazione del glicogeno.
      - Enzima: ESOCHINASI
        Presenta due conformazioni diverse a seconda della presenza o meno del substrato. Ciò indica che il legame con il substrato induce nell’enzima una variazione conformazionale che avvicina i due siti reattivi, ovvero i due siti dove si legano il glucosio e l’ATP, in modo da permettere al fosfato in gamma di attaccarsi al glucosio (al livello del carbonio C6) e reagire portando alla formazione di glucosio-6-fosfato. 
        La chiusura del sito attivo ha lo scopo: 
        
        di avvicinare i substrati che reagiranno tra di loro; 
        
        di impedire che entrino delle molecole d’acqua, che potrebbero vanificare la reazione di trasferimento del gruppo fosfato andando a idrolizzare l'ATP.
        
        Nell’uomo vi sono 4 esochinasi:
        
        Nel muscolo: hanno una Km piuttosto bassa, infatti non sono in grado id rispondere alle variazioni ematiche di glucosio.
        
        Esochinasi II
        
        Esochinasi III
        
        Esochinasi I:
        
        Nel fegato
        
        Esochinasi IV o glucochinasi:
        Ha una Km abbastanza elevata che provoca bassa affinità per il glucosio, quindi ha una velocità di reazione che aumenta linearmente anche quando la concentrazione di glucosio è piuttosto elevata. 
        Caratteristiche:
        --> Si attiva dopo un pasto, affinché tutto il glucosio entri tramite trasportatori specifici del glucosio nell’epatocita e venga linearmente convertito in glucosio-6-fosfato.
        --> è insensibile all’inibizione da prodotto, ossia il glucosio-6-fosfato.
        --> è l'unica esochinasi tra i 4 isoenzimi che può avere come substrato solo il glucosio.
        --> è inducibile: aumenta quando si ha un aumento di glucosio e di insulina e diminuisce in condizioni di digiuno. 
      - 1° molecola di ATP investita
        :fire:
      - :warning: TAPPA REGOLATIVA
        
        --> Gli isozimi I-III sono regolati per feedback negativo da prodotto dal Glucosio-6-P e rispondono all’inibizione della PFK-1 da parte della FBPasi-2 (fruttosio 2,6 bifosfatasi 2)
        
        --> L’isozima IV (Glucochinasi) epatico non è inibito dal Glucosio-6-P e ha una Km = 10 mM (superiore alla concentrazione fisiologica a riposo di glucosio ~ 4-5 mM) che gli permette di lavorare in relazione lineare alla [Glucosio] ematico e di essere dunque regolata dalla glicemia.
        
        --> A bassa [Glucosio] nel sangue (< 4-5 mM) il Fruttosio-6-P attiva una proteina regolatrice che sequestra la Glucochinasi nel nucleo degli epatociti per rendere disponibile il poco Glucosio presente a cervello e muscolo per la glicolisi (e non sprecarlo per sintetizzare Glicogeno).
        
        --> Quando il livello di Glucosio ematico risale il Fruttosio-6-P va in equilibrio con la forma isomerizzata Glucosio-6-P che diffonde nel nucleo attraverso i pori nucleari e induce la proteina regolatrice a rilasciare nel citosol la Glucochinasi per ricominciare la glicolisi.
- - - - 7° TAPPA: 7) 1,3-BISFOSFOGLICERATO ↔ 3-FOSFOGLICERATO [FOSFOGLICERATO CHINASI]
        
        8° TAPPA: 8) 3-FOSFOGLICERATO ↔ 2-FOSFOGLICERATO [FOSFOGLICERATO MUTASI]
        
        9° TAPPA: 2-FOSFOGLICERATO ↔ FOSFOENOLPIRUVATO (PEP) [ENOLASI]
        
        10° TAPPA: FOSFOENOLPIRUVATO → PIRUVATO [PIRUVATO CHINASI]
        
        2° molecola di ATP guadagnata (x2)
        :star:
        
        :warning: TAPPA REGOLATIVA
        
        Regolazione ormonale:
        La Piruvato Chinasi ha 3 isoezimi:
        
        L (Fegato),
        
        M (Muscolo e Cervello) e
        
        A (Altri organi).
        
        L’isozima L viene regolato covalentemente per fosforilazione:
        
        forma fosforilata, meno attiva e consuma meno;
        
        forma defosforilata, più attiva. 
        
        2 more items...
        
        Anche qui assistiamo ad un sistema di regolazione simile a quello della PFK-1, perché è una relazione in cui si sovrappongono la regolazione di tipo allosterico e di tipo ormonale.
        
        ATP (Indice di alta carica energetica) inibisce. :green_cross:
        
        Alanina (indice di accumulo di precursori biosintetici) inibisce. :green_cross:
        
        Fruttosio-1,6-Bisfosfato (indice di alto livello di intermedi della via glicolitica) attiva. :check:
        
        Condizioni anaerobiche
        
        VIE FERMENTATIVE:
        Sia nella fermentazione lattica che in quella alcolica lo scopo è quello di rigenerare NAD+ (derivato dalla Gliceraldeide-3-P Deidrogenasi) per far continuare a svolgere la glicolisi.  :!:
        
        2 more items...
        
        Condizioni aerobiche
        
        DECARBOSSILAZIONE OSSIDATIVA
        
        1° molecola di ATP guadagnata (x2)
        :star:
      - Logica biochimica:
        La logica biochimica è di andare ad ossidare l’atomo di carbonio del gruppo aldeidico della gliceraldeide a gruppo carbossilico. Successivamente, questo gruppo carbossilico viene fosforilato. 
        L’ossidazione della gliceraldeide-3-fosfato è accoppiata alla riduzione del NAD+ a NADH + H+. In questo caso viene effettuata un’ossidazione (favorita) del mio substrato, ricavandone l’energia per svolgere la fosforilazione, che altrimenti non potrebbe avvenire spontaneamente.
      - 1° molecola di NADH+H+ guadagnata (x2)
        :star:
      - :pencil2: GLICOLISI E CURVA DI SATURAZIONE DELL'ERITROCITA:
        Un' enzimopatia che riguarda questo enzima modifica la curva di saturazione dell'ossigeno dell'emoglobina:
        Negli eritrociti la produzione di 2,3-bisfofoglicerato viene sopperita dalla presenza dell’enzima fosfoglicerato mutasi. L’eritrocita si trova davanti ad una scelta metabolica da operare:
        
        se necessita di ATP proseguirà per la via glicolitica convertendo la gliceraldeide-3-fosfato in 3-fosfoglicerato;
        
        se invece ha bisogno di mantenere elevata la quantità di 2,3-bisfosfoglicerato, la mutasi convertirà l’1,3-bisfosfoglicerato in 2,3-bisfosfoglicerato.
        
        Questa scelta metabolica è sofferta per l’eritrocita perché non ha organelli; dunque, la produzione di energia metabolica sotto forma di ATP può avvenire solo attraverso la glicolisi