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INSULINA, INSULINO RESISTENZA:, DISREGOLAZIONE DEL CICLO DEI…

- - - - IMMAGAZZINAMENTO:
        Le cellule beta accumulano l’insulina in granuli, immagazzinati all’interno delle cellule:
        ci sono 10.000 granuli per ogni cellula beta e ogni granulo ha 200.000 molecole di insulina in forma attiva.
        L’insulina all’interno dei granuli è organizzata in strutture esameriche. La secrezione dell’insulina in circolo provoca la dissociazione degli esameri nelle singole molecole. 
- - - - 1.2 ciascuna subunità β fosforila 3 residui critici di Tyr all’estremità –COOH della subunità β controlaterale compiendo (Autofosforilazione) e inducendo la sequenza inibitoria a liberare il sito catalitico attivando la funzione chinasica del recettore.
        
        Il recettore tirosin-chinasico attivato va a fosforilare a livello di un residuo di Tyr il fattore IRS-1 (Insulin Receptor Substrate) e a questo livello la risposta all’insulina si biforca:
        
        da una parte avviene una regolazione rapida metabolica a livello enzimatico e
        
        dall’altra una regolazione lenta trascrizionale a livello nucleare.
        
        2° PATHWAY DI SEGNALAZIONE:
        
        REGOLAZIONE RAPIDA METABOLICA A LIVELLO ENZIMATICO
        
        IRS-1 va a legarsi con la proteina PI-3K (Fosfoinositide-3-Chinasi) attivandola
        
        PI-3K va a fosforilare l’Inositolo-4.5-Difosfato (PIP2) a Inositolo-3,4,5-Trifosfato (PIP3)
        
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        AUMENTO DELL'ASSUNZIONE DI GLUCOSIO
        Aumento dell’assunzione di Glucosio aumentando i trasportatori GluT-4 (Muscolo e Tessuto Adiposo), mediante l’esocitosi insulino-dipendente di vescicole membranose contenenti trasportatori. Al cessare del segnale insulinico i trasportatori vengono internalizzati nuovamente per endocitosi.
        L’insulina viene rilasciata ad impulsi, e non tutta insieme, per permettere l’alternarsi dell’internalizzazione e della ri-esposizione dei trasportatori GLUT4.
        
        Ci sono infatti tessuti, come quello nervoso o il tessuto muscolare scheletrico a riposo, che non sempre hanno bisogno di glucosio; solo nel momento del bisogno sarà l’insulina a far esporre i recettori per esso per far avvenire, incentivare, l’intake --> logicamente, più trasportatori sono esposti, maggiore sarà l’intake.
        
        1° PATHWAY DI SEGNALAZIONE:
        
        REGOLAZIONE LENTA TRASCRIZIONALE A LIVELLO NUCLEARE
        
        A livello nucleare IRS-1 fosforilato agisce da punto di nucleazione di un complesso proteico, formato dalla proteina RAS, dalle due proteine adattatrici Grb2 e SoS e dalla Chinasi-chinasi-chinasi Raf-1.
        (IRS-->Grb2-->Sos-->RAS)
        
        Il Pi acquisito da IRS-1 (grazie ad interazioni idrogeno ed elettrostatiche degli Ossigeni con le catene positivamente cariche di due residui di Arg) gli permette di legarsi alla tasca del dominio SH2 della proteina Grb2.
        La proteina Grb2 è una proteina adattatrice priva di attività enzimatica intrinseca che ha la funzione di fare da ponte tra IRS-1 e Sos.
        
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        ADE: insulina e neurogenesi
        
        EFFETTI DELL'INSULINA SUL SISTEMA NERVOSO CENTRALE
        
        Il segnale insulinico promuove la neurogenesi e inibisce l’apoptosi;
        
        influisce sull’architettura dei neuroni mantenendola funzionale e stimolando la plasticità sinaptica.
        
        Come fa l’insulina ad arrivare al SNC?
        IRS e il suo substrato sono ampiamente distribuiti in varie aree del cervello come corteccia, ippocampo, cervelletto, ipotalamo ecc.
        L’insulina arriva dalla periferia e incontra la barriera ematoencefalica e la barriera emato-liquorale, situata nelle regioni contenenti liquor e costituita da cellule epiteliali con giunzioni non strette.
        L’insulina entra soprattutto dalla barriera ematoencefalica grazie ad una proteina, espressa dalle cellule della barriera, identica al recettore per l’insulina ma che serve solo al trasporto da una parte all'altra. Una volta passata attraverso la barriera epiteliale, l’insulina viene rilasciata a livello delle cellule gliali e trova il suo recettore che media l’attivazione del segnale.
        Riassumendo troviamo due pull:
        
        Pull della barriera per lo spostamento dell’ormone dal torrente circolatorio all’interno del cervello
        
        Pull espresso sulla membrana delle varie cellule cerebrali che ha la classica funzione di attivatore.
        
        Trasportatori di glucosio nel SNC
        L'insulina anche a livello cerebrale mantiene la sua funzione classica, ossia impatta sull’uptake del glucosio, ma in maniere leggermente differente rispetto a quello che succede, ad esempio, in tessuti come il fegato: questo accade poiché l’uptake del glucosio a livello cerebrale è mediato da GLUT1, trasportatore ubiquitario, presente a livello di tutte le cellule del corpo, da GLUT3, un’isoforma che è specifica per le cellule neuronali, e anche da GLUT 4, diverso dagli altri perché è attivato dall’insulina.
        Essendo i GLUT trasportatori saturabili, se aumenta la concentrazione di glucosio e voglio far in modo che più substrato entri nella cellula, devo aumentare il numero di trasportatori esposti: ciò avviene attraverso l’effetto dell’insulina andiamo ad aumentare il pool di trasportatori.
        Tanto è vero che in situazioni in cui il nostro cervello è superstimolato, (ad es. quando c’è bisogno di studiare) l’insulina promuove l’espressione di GLUT4.
        Il professore fa una precisazione: nonostante sul libro si parli solo dei trasportatori più conoscinuti, che sono 5, in realtà vi sono molti più trasportatori di glucosio, arrivano fino a 13-14. Tra questi ci sono anche altri trasportatori insulino-dipendenti che lavorano come GLUT4.
        
        Quando il segnale dell’insulina non funziona bene, anche a livello periferico, possiamo avere ripercussioni anche a livello cerebrale, che si manifestano con eventi neurodegenerativi, come demenza, decadimento cognitivo ecc.
        Infatti, due delle aree cerebrali maggiormente sensibili al segnale dell’insulina sono la corteccia frontale e l’ippocampo, che controllano diverse funzioni cognitive: l’ippocampo in particolare è l’area maggiormente coinvolta nei processi mnemonici.
        
        Insulino-resistenza nel SNC
        Ci sono due fenomeni che da un punto di vista molecolare mediano l’insulino-resistenza:
        
        si riduce il numero di recettori a livello della membrana plasmatica: se il recettore non viene espresso la cellula non può legare l’insulina e quindi il segnale non si attiva.
        
        inattivazione o inibizione della proteina IRS1.
        
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