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IMMUNITA' e TUMORI - Coggle Diagram

- - - - i neoantigeni tumorali sono proteine codificate dai geni mutati
        la cui numerosità varia dall'instabilità genetica del tumore
        
        l'immunogenicità degli antigeni tumorali è dovuta a 2 fattori:
        
        NATURA dellANTIGENE
        → si tratta infatti di antigeni tumorali frutto dell'espressione di geni mutati (= tumorali), i quali sono dunque anomali
        .
        
        QUANTITA' di PRODUZIONE
        → talvolta invece gli antigeni tumorali sono in grado di scatenare una risposta anti-tumorale sulla base delle quantità anomale prodotte
        
        es. geni embrionali
        → espressi in periodi anomali
        
        es. geni normalmente silenziati
        → che si trovano over-espressi nelle cell tumorali per amplificazione genica
        
        RISPOSTA IMMUNITARIA
        
        risposta immunitaria ADATTATIVA
        
        cell mononucleate come:
        
        linf T
        
        macrofagi
        infiltrano il tumore e si localizzano nei linfonodi drenanti la sede di crescita del tumore
        
        CTL
        
        i CTL svolgono immunosorveglianza uccidendo cell potenzialmente maligne
        
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        TH-1
        
        i TH-1 svolgono attività anti-tumorale
        in quanto sono in grado di:
        
        potenziare l'attivazione della risposta CD8 tumoricida
        
        attivare macrofagi
        → attraverso la secrezione di TNF
        
        produrre IFN-𝛾
        
        il quale aumenta sensibilità alla morte litica ad opera dei CTL
        
        up-regola l'espressione di MHC I
        
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        IMMUNOSCORE
        
        definizione
        
        è uno strumento prognostico utilizzato in alcuni tipi di tumori per la
        → quantificazione in situ di infiltrati di cellule immunitarie sia al centro che alla periferia del tumore
        
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        NK
        
        deplezione NK = promoz crescita tumorale
        
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        MACROFAGI
        
        queste cell sono in grado di attivare o inibire la crescita tumorale in base allo stato di attivazione
        
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        linf T 𝛾𝛅
        
        una cell infettata o una cell tumorale avvia una over-produzione di fosfo-antigeni
        
        la loro concentrazione perciò supera la soglia di attivazione dei linf 𝛾/𝜹
        
        riconoscono fosfo-antigeni
        i quali vengono prodotti secondo 2 vie:
        
        MEV pathway
        = via del mevalonato
        → uno degli intermedi di tale via è il IPP, principale fosfo-antigene
        
        DOXP pathway
        → via anabolica tipica dei batteri
        porta alla produzione di HMBPP
        
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        ELUSIONI della RISPOSTA
        
        maccanismi di elusione delle risposte immunitarie
        
        crescita tumorale >> uccisione cell tumorali
        
        si distinguono:
        
        meccanismi ESTRINSECI
        
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        meccanismi INTRINSECI
        
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        IMMUNIGENICITA' degli ANTIGENI
- - - - esistono delle evidenze che provano l'importanza dell'immunosorveglianza:
        
        pazienti immunocompromessi
        → hanno magg probab di sviluppare tumori
        
        EVIDENZE
- - - - LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
  - - - rimozione chirurgica del tumore per estrarre i suoi antigeni
        
        somministrazione per via intramuscolare del vaccino
        ( = antigeni + adiuvante )
        
        la sede di inoculo deve essere vicina al linfonodo drenante il tumore
        
        2. prelievo monociti
        
        prelievo di monociti circolanti
        
        i quali vengono messi in coltura con GM-CSF e IL-4
        
        Sipuleucel T
        
        Sipuleucel T
        è un vaccino a:
        
        cellule dendritiche
        
        contro
        → il carcinoma prostatico metastatico ormono-resistente
        
        il vaccino si ottiene:
        
        prelevando cell staminali dal sangue del paziente mediante leucaferesi
        
        queste vengono esposte alla proteina PAP (fosfatasi acida prostatica, la quale è una proteina espressa nel 90% dei tumori)
        
        una volta sensibilizzate vengono infuse nel paziente
  - - - l'anticorpo monoclonale terapeutico
        esplica la sua attività anti-tumorale agendo come:
        
        antagonista dei recettori
        
        agonista di un recettore di morte
        
        promuovendo l’internalizzazione di un farmaco
        
        attivando ADCC
        
        interferire con i checkpoint inibitori
        
        interferendo con l'angiogenesi
        
        gli anticorpi elencati di seguito
        
        legano gli antigeni tumorali
        
        e distruggono o inibiscono la crescita delle cell tumorali
        
        RITUXIMAB
        
        in combinazione con radioterapici
        
        utilizzato nel trattamento di:
        
        leucemia linfocitica cronica
        
        leucemie B
        
        linfoma
        
        diretto contro: ❌
        
        CD20
        → espressa sulla superf dei linf B
        
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        in monoterapia
        
        nel trattamento di:
        
        sclerosi multipla
        
        IMMUNOTOSSINE
        
        azione
        
        si tratta di anticorpi monoclonali specific per un antigene tumorale
        
        legati a:
        
        farmaco chemioterapico
        
        radioisotopo
        
        TRASTUZUMAB
        
        utilizzato el trattamento di:
        
        carcinoma della mammella
        → diretto contro HER2
        
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        GEMTUXUMAB
        
        utilizzato el trattamento di:
        
        leucemia mieloide acuta
        
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        coniugato anticorpo-farmaco
        
        CETUXIMAB
        
        utilizzato nel trattamento di:
        
        carcinoma del colon
        
        diretto contro: ❌
        
        EGFR
        → recettore per il fattore di crescita delle cellule epiteliali
        (EGF), espresso da cellule del carcinoma del colon
        
        meccanismo di azione
        
        l'anticorpo monoclonale compete con EGF per il legame con il suo recettore
        
        attiva ADCC
        
        BiTE
        
        anticorpi monoclonali bispecifici ‼️
        ovvero presentano 2 siti di legame costituiti da:
        
        1 singola catena
        → formata in tandem da:
        
        porz variabile della catena pesante
        
        porz variabile della catena leggera
        
        accade dunque che:
        
        1 sito lega → CD3 dei linf T
        
        1 sito lega → cell tumorale
        
        il linf T è attivato per reclutamento di CD3
        
        con il risultato che linf T di qualsiasi specificità siano reclutati contro quel tumore
        
        BLINATUDOMAD
        
        somministrato in infusione continua per 7 giorni
        
        BLOCCO dei CHECKPOINT IMMUNOLOGICI
        
        antiPD-1
        
        PEMBROLIZUMAB
        
        NIVOLUMAB
        
        anti-CTLA4
        
        IPILIMUMAB
      - zoom in
        
        gli anticorpi sono solitamente policlonali
        = ovvero si tratta di anticorpi diversi diretti contro lo stesso antigene
  - - - da cosa dipende l'efficacia del trattamento❓
        
        dall'instabilità genetica del tumore
        
        infatti tumori che vanno facilmente incontro a mutazioni somatiche
        
        generano sempre neoantigeni contro cui si sviluppano nuovi CTL specifici
        
        quindi la disinibizione della risposta
        (= trattamento con anti-checkpoint inibitori) libera una grande quantità di CTL a specificità diversa che attaccano il tumore
        
        SOLO il 15% - 20% ‼️
        dei pazienti trattati beneficia di un miglioramento oggettivo
        perchè:
        
        i tumori diventano immunoresistenti
        
        tumori NON usano CTLA-4 e PD-1 come checkpoint inibitori
        
        antiPD-1
        
        PEMBROLIZUMAB
        
        NIVOLUMAB
        
        IPILIMUMAB
        
        anti-CTLA4
        anticorpo monoclonale diretto contro il recettore co-inibitore CTLA-4
        
        utilizzato per il trattamento di:
        
        melanoma
        
        patologie insorte a causa del trattamento:
        
        reazioni autoimmuni
        
        reazioni infiammatorie
        
        colite autoimmune
        
        epatite autoimmune
        
        dermatite autoimmune
        
        per via del ruolo svolto da CTLA-4 e PD-1 nel mantenimento della tolleranza al self
        (correlati all'attività dei Treg)
        
        1 more item...
  - - - prima di tutto è necessario isolare i linf T specifici per il tumore, prelevandoli da:
        
        tessuto tumorale
        
        sangue periferico
  - - - CAR
      - perchè è detto chimerico❓
        sono detti chimerici perchè
        combinano 2 differenti funzioni:
        
        riconoscere l'antigene
        
        attivare linf T
      - struttura
        è formata da:
        
        2 domini di legame
        → costituito da:
        
        porz variabile della catena pesante
        
        catena leggera di un anticorpo monoclonale
        
        1 dominio transmembrana
        → detto Hinge
        
        1 coda intracitoplasmatica
        → CD3ζ deputato alla trasduzione del segnale d’attivazione linfocitaria
        
        si tratta di una cellula che:
        
        funzionalmente è un linfocita T
        
        ma esprime un BCR
        
        CAR-T antiCD19 📍
        i primi CAR-T erano diretti contro:
        
        CD19
        → molecola di superficie espressa da:
        
        linf allo stadio pro-B
        
        linf B tumorali
        
        produzione
        
        estrazione di cell T dal paziente oncologico
        
        alterazione genetica grazie all'uso di un vettore (lentivirus modificato)
        
        un gene viene inserito in un vettore lentivirale
        
        e trasdotto all’interno del linfocita T
        
        reinfusione dei CAR-T nel paziente
        
        esistono varie generazioni di CAR-T
        
        CAR-T generazione I
        
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        CAR-T generazione III
        
        1 more item...
        
        CAR-T generazione II
        
        1 more item...
        
        usati per il trattamento di:
        leucemia linfoblastica acuta a cellule B CD19-positiva ‼️
        
        sono terapie di terza linea, per:
        
        pazienti NON rispondenti a chemioterapia
        
        pazienti in recidiva dopo almeno due linee di chemioterapia
        
        Attualmente (marzo 2021) in UE sono state autorizzate 3 terapie CAR-T che presentano recettori anti-CD19
        
        1. Yescarta
        
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        3. Kymriah
        
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        2. Tecartus
        
        CAR-T