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Récepteurs membranaires - Coggle Diagram
Récepteurs membranaires
R couplé aux protéines G
Récepteur
cible de 25% des médoc actuels
Structure :
Glycoprotéine transmembranaire
NH2 -> extraC et COOH -> intraC
boucle cytoplasmique 5 et 6
= R heptahélicoïdaux
Effecteur P G
Adénylate cyclase (AC)
Second messager : AMPc
AC = glycoprotéine transmembranaire transforme l’ATP en AMPc
Dégradation de l’AMPc en AMP 5’ par les phosphodiestérases (PDE)
Principale cible de l’AMPc : PKA
Phosphorylation de protéines substrats -> effets cellulaires immédiats ou retardés
Effets des médicaments
agonistes
Activée par les agonistes des RCPGs -> Augmentat° du taux d’AMPc intraC
Inhibée par les agonistes des RCPGi -> Diminut° du taux d’AMPc intraC
Effets immédiats
Cellule sécrétoire : Augmentation
Cellule musculaire
lisse : relaxation
Cellule musculaire
striée cardiaque : contraction
La phospholipase C β (PLC)
Seconds messagers
IP3
Active un R canal perméable au Ca (dans membrane du réticulum endo- ou sarcoplasmique)
Augmentation du taux de calcium libre cytosolique
DAG
Active la protéine kinase C (PKC) selon un processus dépendant du Ca
Effets des médicaments
agonistes
Activée par les agonistes des récepteurs RPCGq/11 -> Formation d’IP3 et de DAG intracellulaires
Effets immédiats
Cellule sécrétoire : Augmentation
Cellule musculaire
lisse : contraction
Cellule musculaire
striée cardiaque : contraction
Canaux ioniques
Ex : R Canaux ioniques couplé à un canal K+
R à l’acétylcholine (SN parasympathique)
Couplé à la P Gi permet l’ouverture d’un canal potassique
Sortie de potassium de la cellule
Hyperpolarisation membranaire
Diminut° de l’excitabilité de la cellule -> diminut° de son aptitude à émettre des PA
ralentissement de la fréquence cardiaque
Protéine G trimériques de transduction
Gs : Active l’Adénylate Cyclase (AC) -> Augmentation du taux d’AMPc Gi/o : Inhibe AC et Ouverture canal K+ -> Diminution AMPc et Sortie K+ Gq/11 : Active la PhosphoLipase C (PLC) -> augment° taux d’IP3, DAG
Cycle fonctionnel des protéines G trimériques : 1. état de repos = absence de l'agoniste........... 2. Fixation agoniste et échange GDP et GTP...... 3. Régulat° de l'activité de l'effecteur par la ssu
α (α dissocié de beta et gamma) ..................... 4. Activité GTPasique intrinsèque de la ssu α : hydrolyse GTP en GDP (redevient comme au début)
Structure : hétérodimère = 3 ssu α (détermine spécificité) β et γ (identique à chaque P et permet ancrage)
Les R à activité enzymatique = R-enzymes
Récepteur
Structure
Extrémité extraC -> site de liaison de l’agoniste
Extrémité intraC -> activité enzymatique
Récepteurs à activité guanylate-cyclase (GC)
Second messager : GMPc
GTP en GMPc -> GMPc dégradé en GMP par phosphodiestérases (PDE)
Activation de la PKG
Agonistes endogènes (Hormones produites par <3 car augmentat° de la pression sanguine)
ANP = peptide natriurétique auriculaire
BNP = peptide natriurétique cérébral produit par les ventricules
Effets des médoc agonistes
Pas de médicaments directement agonistes
Sacubitril = médoc permet indirectement d’augmenter l’activation du récepteur, Inhibiteur de la néprilysine, Utilisé dans le traitement de l’insuffisance cardiaque
Récepteurs à activité protéine kinase
Ligands endogènes activés par :
l’insuline
Tétramérique (2 chaines α extraC et 2 chaines β intraC)
les facteurs de croissance des C
Monomériques
Voie de transduction
Activation par un agoniste
Dimérisation du récepteur
Autophosphorylation du récepteur
Activation de l’activité kinase du dimère
Modulation de voies de signalisation
Effets retardés : modification de la transcription de gènes
Effets immédiats : ex de l’insuline
Dissociation de l’agoniste avec le récepteur
Déphosphorylations des protéines phosphorylées par des protéines-phosphatases
M agissant sur ces R
Tocilizumab (RoActemra®)
= anticorps anti-récepteur à l’interleukine 6
Traitement de la polyarthrite rhumatoïde
Antagoniste du récepteur à l’IL-6 :
Imatinib (Glivec®)
= inhibiteur d’activité tyrosine kinase
Traitement de 1ère intention des leucémies myéloïdes chroniques
Récepteurs couplés à activité protéine kinase : récepteurs binaires
Récepteurs binaires
Récepteurs assimilés aux récepteurs enzymes sur le plan fonctionnel mais de structure différente
Constitués de l’association de 2 protéines distinctes :
1 protéine transmembranaire monomérique
1 protéine kinase cytosolique
Exemples-type
Récepteur des cytokines
Récepteur de l’hormone de croissance (GH)
Récepteur des facteurs de croissance des cellules souches sanguines (érythropoïétines EPO)
Voie de transduction
Fixation du ligand :
Dimérisation du récepteur
Phosphorylation croisée des protéines JAK associées
Phosphorylation du récepteur par JAK entrainant la fixation de STAT
M agissant sur les R à activité enzymatique
Activation du R
Médicaments (M) agonistes qui potentialisent l’effet des ligands endogènes
Inhibition du récepteur
M diminuent l’effet des ligands endogènes
Ex : R à activité P-kinase
Formation d’un complexe avec l’agoniste endogène
Antagonistes du récepteur
Inhibiteurs de l’activité kinase du récepteur
Les R incluant un canal ionique ou R-canaux
R-canaux perméables au sodium Na+
Activation
Entrée Na+ donc dépolarisation membranaire
R nicotinique à l’acétylcholine
M agonistes
: sevrage tabagique (Anciennement : nicotine Nicorette® et récemment : Varinicline)
M antagonistes
: curares -> bloquent les récepteurs nicotiniques donc paralysie musculaire
Localisation
: SNC avec synapses, plaque motrice, ganglions du SNA
Récepteur 5HT3 à
la sérotonine
Important en cancérologie
M antagonistes : antiémétique (anti-vomissement)
R canaux
Structure
Plusieurs sous-unités protéiques
4 hélices transmembranaires : Associées en oligomères transmembranaires, 2ème hélice transmembranaire = pore du canal, Boucles extracellulaires = liaison ligand
Ex : R nicotinique à l'acétylcholine
Ligands endogènes : Neuromédiateurs
Mécanisme d’action
La liaison de l’agoniste -> l’ouverture du canal donc passage d’un ion (entrée du Na+, Ca2+, Cl-)(Sortie du K+)
nombreux sites de régulation allostérique
Sites différents du site de liaison de l’agoniste
Quand fixation -> changement de conformation du site de liaison de l’agoniste
Récepteurs-canaux perméables au calcium Ca2+
Activation
Entrée de Ca2+ donc dépolarisation membranaire
Récepteur NMDA au glutamate
Glutamate
: Principal neuromédiateur excitateur du SNC
Localisation
: membrane plasmique
M antagonistes :
Utilisés contre la maladie d’Alzheimer
R-canaux perméables au chlore Cl
Activation
Entrée de Cl- donc hyperpolarisation membranaire
Récepteur GABA-A
M régulateurs allostériques : les benzodiazépines
Anxiolytiques et hypnotiques
Modulateurs allostériques positifs du récepteur GABA-A
GABA
: Neuromédiateur inhibiteur du SNC
Récepteurs intracellulaires
Généralité
Localisation intracellulaire dans noyaux (R nucléaire) ou cytosolique
Facteurs de transcription : P se lie à l'ADN afin de réprimer ou augmenter la transcription des gènes en ARNm
Ligand lipophiles car traverse membrane. Concerne que 10% des médoc
50aine types de R connus. R orphelin (20)
R des hormones stéroïdes sexuelles
Progestagène : progestérone (PR)
Estrogène : estradiol (ER)
Androgène : testostérone (AR)
R des hormones stéroïdes non-sexuelles
Glucocorticoïdes : cortisol (GR)
Minéralocorticoïdes : aldostérone (MR)
R vitamine D
Vit D : 1,25-dihydroxyvitamine D3 (VDR)
R à l'acide rétinoïque
Vit A : acide rétinoïque (RAR)
R des hormones thyroïdiennes iodées
hormones T3, T4 (TR)
R des inducteurs de la prolifération des peroxysomes
AG saturés (PPAR)
Structure générale
Domaine C : liaison de l'Adn -> séquence HRE (hormone response element)
Domaine E : liaison avec ligand et possède un motif de transactivation AF2
Domaine A/B : motif transactivation AF1
AF1 et 1F2 : capacité de diminuer activité transcriptionnelle ou décupler
Médicaments et récepteurs intracellulaires
Ex médoc agonistes
Glucocorticoïdes (Prednisolone)
Pilules oestroprogestatives : R ER et PR
Vit D
Hormones thyroïdiennes (levotyrox)
Ex antagonistes
Spironolactone : antagoniste R MR à l'aldostérone, diurétique
Tamoxifène : antagoniste du R ER aux œstrogènes (cancer sein)
Ex glucocorticoïdes : prednisolone (Solupred)
Fixation de l'agoniste :
dimérisation du R GR, translocation dans le noyau, liaison séquence HRE (module synthèse de P)
P cibles
: Augmentation de l'expression de lipocortine (inhibiteur de PLA2) donc diminution eicosanoïdes (prostaglandines, thromboxanes, leucotriènes). Diminution de la synthèse des cytokines : dim TNFa et IL-1
Effet
: anti-inflammatoires et anti-allergiques
Ex R MR à l'aldostérone
Aldostérone : H rétention hydrosodée (diminuer élimination urine), agoniste endogène des R MR
Effets
: fixation de l'aldostérone au R MR cytosolique, migration du complexe dans le noyau, expression de nouveaux canaux sodiques Na+ (permet réabsorption du sodium)
Effets retardés
: environ 1h
Sécrétion basale d'aldostérones
: formation canaux sodiques = quantité d'urine normale
Hypersécrétion d'aldostérone
: activation accrue des R MR, augmentation synthèse de P et canaux sodiques (augmentation perméabilité, rétention hydrosodée
Ex R MR à l'aldostérone : spironolactone (Aldactone)
Fixation de l'antagoniste
: fixation R MR -> pas de synthèse de nv canaux Na+ et recyclage/dégradation des canaux Na+
Effet
: diminution de la rétention de Na+ = effet natriurétique (augmentation quantité d'eau = effet diurétique), délai 24h