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Récepteurs à activité Tyrosine Kinase RTK - Coggle Diagram
Récepteurs à activité Tyrosine Kinase RTK
Activation
Dimérisation
Un ligand peut induire la dimérisation en servant de pont entre deux RTKs
Un ligand peut induire des changements conformationnels au niveau du domaine extracellulaire d'un RTK monomérique ce qui entraine des changements structurels qui permettent au récepteur de se dimériser
La dimérisation active ensuite la fonction kinase en ouvrant les lèvres, ce qui permet d'augmenter l'activité du domaine kinase en permettant une meilleure liaison de l'ATP ou du substrat
La majeure partie des RTK inactive sont monomériques
Caractéristiques générales
Structure
Partie extracellulaire pour liaison du ligand
possèdent une activité tyrosine kinase intracellulaire
Fonction
Régulation de la croissance cellulaire et la différenciation cellulaire, le contrôle des voies métabolliques, la réparation des tissus et conditions régénérative, conditions pathologiques hyperplastiques et développement de tumeurs
Stade embryonnaire
: régulation de la prolifération, la migration et la différenciation cellulaire
Ils font partie de la famille des récepteurs membranaires RTK
protéine membranaire avec une seule hélice transmembranaire et il existe 6 sous-familles de RTKs chaque une avec une structure variable
Phosphorylation
La kinase phosphoryle des résidus de tyrosine spécifiques sur le récepteur. Ces phosphorilations servent de sites de liaison pour des protéines effectrices. PDGF possède 5 sites d'auto-phosphorylation.
Transduction du signal
Les protéines effectrices activées par la phosphorilation transmettent le signal à l'intérieur de la cellule. Les voies de signalisation impacte la croissance, la différenciation et d'autres processus cellulaires
Exemples de RTK
Récepteur du facteur de croissance des plaquettes (PDGF)
Récepteurs Vascular endothelial GF
Récepteur de l'EGF (facteur de croissance de l'épiderme)
Récepteurs du NGF (cellules neuronales)
Récepteurs de l'insuline (IGF-1)
Récepteurs du facteurs des cellules souches
Implications médicales
Ras-MAPK dans le cancer --> controle la prolifération cellulaire --> augmentation de la prolifération, de la différenciation, de la croissance, de la survie.
Inhibition de Ras --> inhibition de Raf ou modification lipidique covalente de Ras
NFAT (une cible clé de la calcineurine) cible la cytokine IL2 (nécéssaire à la prolifération des lymphocytes T), on les inhibera donc pour éviter le rejet de greffes
Signalisation Akt/PDK1 et le cancer --> lors de la perte du. gène PTEN on perd la possibilité d'apoptose cellulaire donc on favorise le développement de tumeurs
Voie de signalisation Ras-MAPK kinase
Connexion biochimique entre Ras et RTK est dépendante d'une protéine adaptatrice et d'un GEF, GRB2 (contient un domaine SH2) se lie à une site phosphorylé Tyr d'un RTK activé ainsi que deux domaines SH3 se fixent au SOS (un facteur d'échange GTP (GEF) qui fonctionne comme activateur pour Ras (petite protéine G monomérique avec une activité GTPase intrinsèque).
Ras active une cascade de kinase par l’intermédiaire de la kinase Raf en se liant à son domaine régulateur N-terminal sous forme de Ras-GTP, cela induit sa translocation à la membrane et donc son activation. l'hydrolyse de GTP entraine la dissociation Ras-Raf. Raf activé phosphoryle et active une protéine kinase intermédiaire MEK qui va à son tour activé MAPK par phosphorylation de la lèvre. La forme dimérique active de la kinase MAP est transloquée au noyau et elle va donc activé de nombreux facteurs de transcription. MAPK cytoplasmique phosphoryle et active la p90rsk en aval qui phosphoryle à son tour SRF qui controle la transcription en synérgie avec TCF
Voie de signalisation Phospholipase C
PLC-y lie des résidus de p-Tyr dans les RTKs par l’intermédiaire de son domaine SH2, à son tour le RTK provoque la phosphorylation Tyr et l'activation de PLC-y. Ensuite PLC-y produit les seconds messages IP3 et DAG qui entrainent à leur tour la libération de calcium dans le cytosol et l'activatiion de la PKC. Le calcium et la PKC sont des régulateurs importants de la transcription des gènes.
Voie de signalisation PI3 kinase
importantes famille d'enzymes pour la prolifération et la survie cellulaire. divisée en 4 classes --> classe I, II, III, IV
Après activation de RTK, l’enzyme s'associe au RTK, est activé par phosphorylation et phosphoryle des phosphatidylinositol- phosphates dans la membrane plasmique en 3ème position. Les phosphates de PI(3)P peuvent alors ancrer d'autres protéines de signalisation à la membrane cytoplasmique.
La signalisation via PDK1 et Akt peut, par exemple, inhiber la mort cellulaire en intéragissant ensemble.