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S2 - FARMACOCINETICA, FARMACODINAMICA, Cosa si intende per posologia? -…

- - - - VIE DI SOMMINISTRAZIONE
        
        possono essere classificate come:
        
        VIE ENTERALI
        
        VIA ORALE (PER OS)
        
        VIA SUBLINGUALE
        
        VIA RETTALE
        
        VIE PARENTERALI
        
        VIA ENDOVENOSA (EV / IV)
        
        VIA INTRAMUSCOLARE (IM)
        
        VIA SOTTOCUTANEA (SC)
        
        INALATORIA
        
        TRANSDERMICA
        
        ulteriori vie di somministrazione VIA CUTANEA, TRANSDERMICA E TRANSMUCOSALE
        
        Meccanismi di passaggio dei farmaci attraverso le membrane cellulari
        
        Biodisponibilita'
        
        AUC
        
        bioequivalenza
      - forma farmaceutica
      - liposolubilità del farmaco
  - - - Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco
        
        Ad es. Grado di ionizzazione
      - Vascolarizzazione degli organi
      - Percentuale di farmaco legato alle proteine plasmatiche
      - Presenza di particolari strutture anatomico/funzionali
      - Affinità specifica del farmaco verso alcuni tessuti
  - - - FEGATO che è la sede principale per l'azione degli enzimi microsomiali delle cellule epatiche. Nel fegato riconosciamo due fasi di trasformazione:
        
        FASE I
        
        FASE II
        
        CITOCROMO P450
        
        CYP34A4: isoforma enzimatica più importante responsabile del metabolismo del 40% dei farmaci (forme meno rappresentate CYP2D6, CYP1A2)
        
        Dato che il fegato ha una funzione principale nei processi di BIOTRASFORMAIONE dei farmaci i pazienti con patologie epatiche possono avere problemi di metabolizzazione dei farmaci (anomala o assente metabolizzazione dei farmaci)
        
        BIOTRASFORMAZIONE: queste reazioni danno origine a farmaci più polari, metaboliti inattivi senza effetto farmacologico che vengono più facilmente escreti dall'organismo (i farmaci per passare le membrane devono avere caratteristiche lipofile in modo da accedere ai siti d'azione)
        
        a volte avviene il processo contrario CODEINA biotrasformata dal fegato in MORFINA (farmaco metabolizzato a metabolita attivo prolungando l'azione farmacologica). Altri esempi sono azatioprina -> mercaptopurina (farmaco utilizzato nelle malattie autoimmuni) oppure cortisone ->idrocortisone (metabolita attivo)
        
        Farmaco convertito in metabolita tossico: PARACETAMOLO -> N-acetil-p-benzochinoneimmina che ha attività ossidante. A dosaggio corretto i sistemi di detossificazione del fagto come il glutatione riescono ad inattivarlo, ma se il dosaggio fosse superiore a quello terapeutico ->epatotossicità
        
        Somministrazione PROFARMACO = no attività farmacologica e viene convertito in farmaco attivo dopo la biotrasformazione. Es. enalapril (inibitore ACE) è un profarmaco trasformato in enalaprilato.
        
        non somministrati in caso di epatopatia - rischio di essere metabolizzati male o non completamente a farmaci attivi
        
        METABOLISMO ASPIRINA /ACIDO ACETILSALICILICO
        
        Principali fattori responsabili della variabilità nel metabolismo dei farmaci e nella risposta ai farmaci (farmacocinetica e dinamica)
        
        Polimorfismi genetici (variazioni a livello dei geni presenti in più dell'1% della popolazione) nei geni che codificano per enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci
        
        Polimorfismo genetico nel citocromo P450: causa dufferente velocità di metabolizzazione del principio attivo in diversi soggetti che assumono lo stesso farmaco (al di fuori di altri fattori come età, sesso e stato salute)
        
        genotipizzazione prima di terapia per evitare variazioni del metabolismo determinate da polimorfismi genetici a livello del CYP450 che possono dare effetti avversi al paziente (capire se soggetto è wild-type, metabolizzatore lento o veloce e calibrare la terapia farmacologica da adottare, se mutato aggiustare dosaggio o scegliere un altro farmaco)
        
        Stati fisiologici ( età - per esempio i bambini hanno un assetto enzimatico ancora immaturo, differenze tra sesso)
        
        GENERE la maggior parte degli studi clinici per lo sviluppo di nuovi farmaci venne condotta su individui di sesso maschile (evitare complicazioni nel caso di gravidanza o allattamento durante le fasi sperimentali o fattori ormonali che rendono il sesso femminile più complesso - conseguente sottostima delle differenze tra i due sessi nel metabolismo dei farmaci (dosaggi personalizzati in base al sesso)
        
        Principali differenze nella risposta ai farmaci tra i due sessi sono date da differenze ormonali (alcune isoforme funzionano più o meno in base alla fase progestinica
        
        genere femminile = "fattori di rischio" per lo sviluppo di reazioni avverse ai farmaci per via dello sviluppo di questi ultimi nel sesso maschile
        
        NEONATO
        
        Stati patologici (patologie epatiche che alterano la funzionalità del fegato e il metabolismo dei farmaci oppure patologie renali che riducono l'escrezione del farmaco causando accumulo nell'organismo)
        
        Induzione o inizione ad opera di farmaci concomitanti, alimenti o fattori ambientali (es.**
        fenobarbital e rifampicina sono degli induttori del CYP34A**)
        
        AMBIENTE: ambiente con alta T -> stato di disidratazione in anziani e bambini con conseguente ridotto volume di distribuzione per un farmaco = aumento conc plasmatica e possibile conseguente comparsa di reazioni avverse (anziani hanno % di idratazione inferiore agli adulti). tossine ambientali possono provocare induzione enzimatica con conseguente aumento del metabolismo del farmaco
        
        ALIMENTAZIONE
        
        Latte e derivati riducono la biodisponibilità delle tetracicline (chelano il Ca)
        
        Pasto ricco di proteine (aumentano il flusso ematico a differenza di uno ricco in carboidrati) = riduce assorbimento levodopa perchè vieen assorbito tramite trasportatore specifico per certi aa, e se il pasto è ricco di aa ci sarà competizione tra questi e l'L-DOPA
        
        Pasto ricco in grassi aumentano la biodisponibilità di tacrolimus e ciclosporina (immunosoppressori)
      - Rene, polmone e intestino (sedi di metabolizzazione di minore importanza, l'ultimo per l'azione della flora batterica)
  - - - Farmaco filtrato a livello glomerulae e poi eliminato.
        
        FARMACI LIPOSOLUBILI: escreti a concentrazioni simili a quelle presenti nel plasma e la loro concentrazione dipende dal volume delle urine (possono essere soggetti a fenomeni di riassorbimento (per farmaci liposolubili non ionizzati). Sostanze dopanti inc ontemporanea si assumono sostanze che acidificano o rendono le urine alcaline per annullare il fenomeno di riassorbimento e favorirne l'escrezione
        
        FARMACI POLARI: tendono ad essere escreti nelle urine a concentrazioni superiori a quelle presenti nel plasma, la loro escrezione dipende dal volume del filtrato che non da quello delle urine
    - - Se Cl:
        
        Cl=0 farmaco completamente riassorbito (glucosio)
        
        Cl = flusso plasmatico renale - tutto il plasma che attraversa i capillari, sia glomeruali che tubulari, viene depurato dal farmaco (sia per filtrazione glomerulare che per secrezione attiva)
        
        Cl= volume plasma ultrafiltrato - farmaco non si lega alle proteine, non subisce riassorbimento nè secrezione (inulina)
        
        Cl < plasma ultrafiltrato - farmaco in parte riassorbito da altre parti del rene
        
        Cl > volume di plasma ultrafiltrato - farmaco in parte secreto da altre parti del rene
      - la capacità di escrezione del rene varia con l'età (anziani = farmaci eliminati meno efficacemente) - dosaggio va personalizzato nell'anziano
    - - Cinetica di I ordine : % costante di farmaco è eliminata per unità di tempo. Questa % di sostanza eliminata cambia in base alla concentrazione nel sangue - per la maggior parte dei farmaci
      - Cinetica di oridne 0: quantità costante di farmcao viene eliminata per unità di tempo (non cambia in base alla concentrazione di sostanza nel sangue)
    - - Livelli ematici dei farmaci (concentrazioni plasmatiche)
        
        Range/intervallo terapeutico
        
        Picco ematico o concentrazione massima (Cmax)
        
        Tempo di latenza
        
        Fine dell'effetto terapeutico
        
        Durata d'azione
        
        Da cosa dipende la velocità di eliminazione?
        
        Indice terapeutico
        
        Indice terapeutico = dose tossica /dose terapeutica più questo indice è basso e minore è il range di sicurezza =tanto più la dose terapeutica è vicina a quella tossica. Se è ampio dose tossica e terapeutica sono lontane quindi minime variazioni di conc non danno un effetto tossico
        
        Rischio rapporto-beneficio
- - - - CANALI IONICI ATTIVATI DA LIGANDI (RECETTORI IONOTROPICI
        
        Es. recettore nicotinico per l'acetilcolina: formato da 5 subunità, le due alfa legano l'acetilcolina la quale determina un flusso di ioni attraverso il canale con conseguente depolarizzazione della cellula e successivi effetti cellulari
        
        CURARO antagonista dell'acetilcolina sui recettori nicotinici - determina paralisi sfruttato in interventi chirurgici
      - RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G (RECETTORI METABOTROPICI)
        
        determinano una risposta intracellulare più lunga rispetto agli ionotropici (scala temporale di secondi) - es. recettore muscarinico dell'Ach
      - RECETTORI ACCOPPIATI ALLE CHINASI
        
        Insulina e fattori di crescita
        
        Recettori citochine
        
        La risposta richiede molto tempo - ore
        
        Farmaci antitumorali INIBITORI DELLA TIROSIN-CHINASI (es. imatinib - trattamento leucemia mieloide cronica)
      - RECETTORI NUCLEARI
        
        Risposta richiede molto tempo (ore) - esempio: recettore per gli estrogeni (recettore citoplasmatico)
    - - ACIDO ACETILSALICILICO/ASPIRINA: è l'unico FANS che si lega e bloca in modo irreversibile la COX-1 e la COX-2 (enzimi responsabili della produzione delle prostaglandine, mediatori dell'infiammazione e di trombossani che favorisce l'aggregazione piastrinica)
        
        CARDIOASPIRINA: basso dosaggio di acido acetilsalicilico usato in pazienti a rischio patologia cardiovascolare su base trombotica
        
        La COX-1 si trova sulla piastrine che però hanno emivita di 7 giorni durante la quale non producono altro COX-1 una volta che è stato legato dall'aspirina in maniera irreversibile quindi l'enzima è bloccato per tutta l'emivita delle piastrine (non hanno nucleo) - forte attività antiaggregante
    - - Affinità del farmaco?
      - Attività intrinseca del farmaco che serve per determinare un effetto?
      - Farmaci agonisti
        
        MORFINA
        
        Agonisti totali
        
        Agonisti parziali
        
        Agonisti inversi
      - Farmaci antagonisti
        
        Antagonista competitivo
        
        H2-antagonisti (istamina)
        
        Antagonista non competitivo
        
        Recettori in membrana nel tempo possono essere sottoespressi o sovraespressi in risposta all'aumentata o ridotta esposizione all'agonista