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SISTEMAS DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS ÓTICOS: PRINCIPIOS DE FORMULACIÓN Y…
SISTEMAS DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS ÓTICOS: PRINCIPIOS DE FORMULACIÓN Y DESARROLLOS RECIENTES
INTRODUCCIÓN
Millones de personas alrededor del mundo sufren de enfermedades asociadas con el oído
Otitis
Pérdida de la audición
Zumbidos
Enfermedad de Meniere
En Estados Unidos la otitis genera costes aproximados de 2.98 mil millones de dólares
Desarrollo de tratamientos
Se ha dedicado esfuerzo significativo al desarrollo de terapias y sistemas de entrega de fármacos óticos para tratar enfermedades del oído. Existe una demanda importante con un mercado de aproximadamente $10 mil millones.
Potencial de tratamiento temprano
Un diagnóstico y tratamiento adecuados en las etapas iniciales pueden tratar con éxito la mitad de los casos de discapacidad auditiva, incluyendo la sordera.
Desafíos en la entrega de fármacos
El oído, siendo un órgano delicado y protegido anatómicamente, presenta desafíos para la entrega de fármacos, especialmente para las enfermedades del oído interno. Las vías tradicionales de administración de fármacos han sido mayormente ineficaces debido a barreras físicas importantes.
ANATOMÍA Y FISIOLOGÍA DEL OIDO
El oído humano tiene tres partes principales
Oído externo
se extiende desde la aurícula hasta el tímpano
Oído medio
Incluye la cadena osicular y una mucosa que lo mantiene húmedo.
La mucosa mantiene la humedad del oído medio.
El tubo de Eustaquio equilibra la presión entre el oído medio y las vías respiratorias superiores.
Oído interno
Contiene la cóclea, los órganos del equilibrio, el vestíbulo (utrículo y sáculo) y los canales semicirculares.
La cóclea se divide en tres compartimentos llenos de líquido.
El compartimento medio, llamado escala media, contiene endolinfa.
Los compartimentos inferior y superior, la escala timpánica y la escala vestibular, contienen perilinfa.
La membrana basilar sostiene el órgano de Corti.
El órgano de Corti está compuesto por células mecanosensoriales altamente organizadas: las células ciliadas internas y externas y sus células de soporte.
Generalidades
El canal auditivo, ligeramente ácido, previene el crecimiento bacteriano.
El tímpano separa el oído medio del externo.
La cadena osicular consta de martillo, yunque y estribo.
Barreras para la entrega de fármacos al oído
Barrera principal 1: Membrana del tímpano
Estructura y características
Espesor de aproximadamente 0.1 mm, compuesta por tres capas: epidermal, mucosa y fibrosa.
Impenetrable a la mayoría de moléculas debido a su estrato córneo rico en queratina y lípidos.
Importancia en la entrega de fármacos
Necesidad de superarla para la administración intratimpánica o intracoclear.
Semejanza estructural con la piel favorece la entrega transtimpánica.
Barrera principal 2: Membrana de la ventana redonda y ventana oval
Estructura y características
La ventana redonda consta de tres capas: epitelio externo, epitelio interno y tejido conectivo medio.
Diferencias en espesor entre especies animales y humanos.
Propiedades semipermeables y elásticas permiten transporte de fármacos al oído interno.
Influencias en la permeabilidad
Factores como tamaño molecular, concentración, solubilidad, carga eléctrica y condiciones físicas de la membrana.
Importancia en la difusión y transporte de fármacos al oído interno desde el medio.
Barrera principal 3: Barrera sangre-perilinfa (BPB)
Naturaleza de la barrera
Constituida por un endotelio capilar continuo en la cóclea, sin fenestraciones y unido por uniones estrechas.
Similar a la barrera sangre-cerebro, permeable solo a moléculas pequeñas y liposolubles.
Desafíos en la entrega de fármacos
Limitaciones para la difusión pasiva de moléculas cargadas, solubles en agua o de alto peso molecular.
Protección del oído contra toxinas, pero dificulta la entrega eficiente de fármacos desde la circulación sistémica hacia la cóclea.
ENFERMEDADES PRINCIPALES DEL OÍDO Y TERAPIAS
Otitis externa
Características
Afecta al canal auditivo, puede ser aguda, recurrente o crónica.
Síntomas: molestia, picazón, secreción y pérdida auditiva.
Tratamientos
Manejo del dolor, uso de medicamentos tópicos y limpieza del canal auditivo.
Fármacos comunes: gotas con ácido acético, antibacterianas o antifúngicas.
Otitis media
Características
Inflamación del oído medio, frecuente en niños.
Tipos: aguda, con efusión, supurativa crónica y adhesiva.
Tratamientos
Evaluación del dolor, uso de analgésicos y consideración cuidadosa de antibióticos.
Terapia local más eficiente y segura que la sistémica para la otitis media.
Enfermedades del oído interno
Tipos y tratamientos
Pérdida auditiva: diversos tipos con diferentes etiologías.
Tinnitus: posibles tratamientos con dexametasona intratimpánica.
Enfermedades autoinmunes: tratamiento con corticosteroides y ciclofosfamida.
Tratamientos comunes
Enfermedades del oído externo y algunas del medio: antibióticos, antifúngicos, esteroides o anestésicos tópicos.
Enfermedades del oído interno: esteroides, aminoglicósidos, antioxidantes, inhibidores de apoptosis o NMDA.
Desarrollos y medicamentos en investigación
Nuevos fármacos en etapas preclínicas o clínicas para enfermedades del oído interno.
Mostrando resultados prometedores para su tratamiento.
RUTAS DE ADMINISTRACIÓN PARA LA ENTREGA DE FÁRMACOS ÓTICOS
Administración tópica de fármacos
Ventajas
Alta concentración local.
Entrega rápida y buena aceptación del paciente.
Posibilidad de combinación de varios fármacos.
Limitaciones
Posible ototoxicidad en altas concentraciones.
Administración transtimpánica de fármacos
Proceso
Difusión del fármaco a través de la membrana timpánica.
Avances
Uso de campos magnéticos y permeadores químicos.
Estudios con péptidos y nanofármacos en etapas preclínicas.
Limitación
Cantidad limitada de fármacos transportados.
Administración intratimpánica de fármacos
Proceso y factores
Difusión desde el oído medio a la cóclea.
Influencia de factores como el peso molecular y la carga del fármaco.
Dispositivos y estudios
Uso de bombas osmóticas y microcáteteres.
Estudios clínicos con esteroides para pérdida auditiva y enfermedad de Meniere.
Limitaciones
Barreras anatómicas y pérdida potencial del fármaco.
Perfiles farmacocinéticos desconocidos.
Administración intracoclear de fármacos
Métodos
Inyección directa, implantes cocleares, bombas osmóticas.
Ventajas
Mayor biodisponibilidad.
Limitaciones
Invasividad y posibles toxicidades debido a la complejidad farmacocinética del oído interno.
ESTRATEGIAS PARA DESARROLLAR FORMULACIONES ÓTICAS
Fármacos tópicos
Solventes y dispersión de fármacos
Disolución o dispersión en agua, glicerol, alcohol diluido, propilenglicol.
Elección según la solubilidad del fármaco y la concentración requerida.
Viscosidad y efecto en la efectividad
Importancia en la entrega precisa del fármaco al sitio de infección.
Adición de excipientes para aumentar la viscosidad y retener la formulación.
Uso común de espuma ótica
Mejora en el tiempo de retención del fármaco en el canal auditivo.
Eficacia demostrada en casos de otitis externa aguda.
Consideraciones de pH
Soluciones o suspensiones ácidas tradicionales (pH 3 a 4).
Inhibición del crecimiento bacteriano a este nivel de pH.
Formas de dosificación
Gotas auriculares, espumas, geles, cremas, ungüentos.
Fármacos intratimpánicos
Sensibilidad y requerimientos
Sensibilidad de la cóclea a cambios en volumen y composición iónica.
Mantenimiento de la homeostasis de los fluidos internos.
Requisitos de la solución
Rango de pH fisiológico (7.1–7.4), esterilidad, isotonicidad y sin conservantes.
Efectos adversos de los conservantes en la permeabilidad de la ventana redonda y toxicidad en células cocleares.
Formulaciones disponibles
Soluciones, suspensiones, hidrogeles, nanopartículas.
Ventajas de hidrogeles y nanopartículas
Liberación extendida de fármacos y mejor desempeño que las soluciones.
Posibilidad de un direccionamiento preciso a tejidos y órganos mediante mecanismos de activación.
Materiales comunes para hidrogeles
Chitosán, ácido hialurónico, poloxamer 407, PLGA.
Factores clave en el desarrollo de hidrogeles
Evaluación de la inyectabilidad, permanencia en el oído medio, liberación del fármaco y su posible ototoxicidad.
Tecnologías comerciales
Otiprio®: Suspensión de ciprofloxacino desarrollada por Otonomy, Inc. con tecnología líquido-gel termosensible.
Otividex®: Producto de Otonomy, en fase 3 para tratar la enfermedad de Meniere.
Enfoque en nanopartículas
Importancia en la mejora de la solubilidad y biodisponibilidad de fármacos poco solubles en agua.
Variedad de sistemas estudiados para administración intratimpánica.
Propiedades críticas de las nanopartículas: permeabilidad, distribución, perfil de liberación del fármaco y posible ototoxicidad.
Potencial en modelos animales para guiar fármacos del oído medio al oído interno.
Fármacos intracocleares
Procedimiento
Introducción directa del fármaco en la cóclea mediante inyección para superar las barreras del oído medio.
Requisitos de la solución
Esterilidad, isotonicidad, sin conservantes y pH entre 7.1–7.4 para evitar cambios adversos en los fluidos del oído interno.
Desarrollo actual
Aún se trabaja en técnicas seguras y sólidas para la entrega intracoclear de fármacos.
La mayoría de estudios se han realizado en modelos animales, con pocos estudios clínicos evaluando formulaciones intracocleares.
Primeros ensayos clínicos enfocados en la administración de fármacos intracocleares están en curso.
Resultados de simulación y avances
Datos farmacocinéticos en cobayas estimaron la concentración de dexametasona en la perilinfa de la scala tympani.
Aplicación continua de Ozurdex® junto a un portador de electrodo de implante coclear resultó en una concentración estable del fármaco.
Potencial de la administración intracoclear
A pesar de su alta invasividad y falta de control en perfiles de liberación, la administración intracoclear puede ser una vía prometedora para tratar enfermedades del oído interno, especialmente con el avance en tecnología de inyección precisa y la comprensión mejorada de los mecanismos de estas enfermedades.
Funciones biológicas
Enfoques prometedores
Terapia génica y terapia con células madre son enfoques prometedores para tratar enfermedades del oído interno.
Estado actual
Varios tipos de formulaciones biológicas están en etapas preclínicas o clínicas, sin productos aprobados por la FDA.
Importancia de genes específicos
Genes específicos juegan un papel crucial en la diferenciación y regeneración de las células pilosas.
Manipulación genética en humanos podría proteger, reemplazar y regenerar las células relacionadas con la audición.
Desafíos de la terapia génica
La terapia génica exitosa debe dirigirse a varios tipos celulares utilizando vectores virales, de nanopartículas o liposomas.
Limitaciones: respuesta inmune, acceso limitado a la scala media y eficiencia de direccionamiento del gen.
Terapia con células madre
Opción viable para tratar pérdida auditiva.
Utiliza células madre embrionarias, ganglios espinales fetales y células del otocisto en el oído interno para restaurar células pilosas dañadas.
Potencial ototoxicidad
Riesgo general
La administración directa en grandes cantidades al oído puede causar ototoxicidad.
Impacto en el oído
La toxicidad en el oído medio e interno causa pérdida auditiva sensorineural, tinnitus y mareos.
Evaluación esencial
Es crucial evaluar el efecto ototóxico de las formulaciones óticas en oído interno, medio y membrana timpánica.
Sustancias ototóxicas
Diversas sustancias pueden causar toxicidad en el oído medio e interno, incluyendo fármacos terapéuticos, antisépticos y componentes inertes de vehículos.
Agentes de ototoxicidad grave
Antibióticos aminoglucósidos y agentes quimioterapéuticos a base de platino son causantes importantes de ototoxicidad grave.
Mecanismos subyacentes
Se cree que implican la producción de especies reactivas de oxígeno en la cóclea, desencadenando la muerte de células pilosas.
Estrategias para reducir ototoxicidad
Administración local de antioxidantes o esteroides para proteger el oído interno.
Desarrollo de fármacos menos ototóxicos
Se están desarrollando nuevos antibióticos aminoglucósidos y compuestos de platino con menor ototoxicidad.
AVANCES RECIENTES EN LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS ÓTICOS
Desarrollo de nuevos compuestos y sistemas de administración
Varios nuevos compuestos y sistemas de administración de fármacos han sido patentados recientemente para tratar enfermedades del oído interno.
Objetivos terapéuticos
Nuevos fármacos se dirigen a canales iónicos de potasio, receptores de glutamato e inhibidores de la vía de señalización del desarrollo Notch para tratar pérdida auditiva, tinnitus y disfunción vestibular periférica.
Administración sostenida a la membrana de la ventana redonda
Evaluación de un gel liposomal de ácido hialurónico para la administración sostenida de corticoide al oído interno con resultados positivos en la retención del fármaco por 30 días.
Desarrollo de un hidrogel PEG-Silk inyectable para liberación sostenida de glucocorticoide con concentraciones prolongadas en perilimfa.
Avance en polímeros y terapias con nanopartículas
Desarrollo de nanopartículas conjugadas como sistemas de liberación controlada para terapia del oído interno, mejorando la permeación y concentración del fármaco.
Creación de nanohidrogeles que liberan liposomas de manera controlada, alcanzando estructuras celulares en el oído interno.
Pipeline de productos para administración local de fármacos óticos
Numerosos nuevos compuestos en etapas preclínicas o clínicas con resultados prometedores en el tratamiento de trastornos del oído interno.
Importancia de estudios de liberación de fármacos en el oído interno
Avances significativos en la caracterización de la liberación de fármacos en el oído interno para impulsar el desarrollo de la entrega de fármacos en esta área.
DESAFÍOS EN LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS ÓTIVOS
Avances
Logrados, pero aún hay desafíos.
Desafíos actuales
Relacionados con biología y mecanismos del oído interno:
Entender enfermedades como la pérdida auditiva sensorineural, Meniere y tinnitus es complicado.
Falta de definición en farmacocinética:
Datos limitados sobre distribución y permeabilidad de fármacos en el oído interno.
Métodos de prueba estándar ausentes para evaluar la entrega de fármacos al oído interno.
Análisis de muestras dificultado por el pequeño volumen de fluidos en el oído interno.
Desafíos en la práctica clínica
Entrega de fármacos al oído interno basada principalmente en la experiencia empírica.
Importancia creciente de estudiar la farmacocinética para optimizar prácticas clínicas.
Obstáculos en farmacocinética
Diferencias entre resultados en humanos y animales.
Influencia de enfermedades del oído interno en farmacocinética.
Potencial en el uso de software de simulación para comprender la farmacocinética.
Estudios in vitro e in vivo
Dificultades en correlacionar resultados debido a diferencias entre métodos y especies.
Necesidad de desarrollar métodos efectivos de evaluación in vitro.
Toxicidad y seguridad
Poca certeza sobre los efectos adversos de nuevos sistemas de entrega al oído interno.
CONCLUSIONES
Hay dos tipos de administración
Sistemática
sigue siendo importante a pesar de posibles efectos secundarios.
Local
sigue siendo importante a pesar de posibles efectos secundarios.
La ruta de administración más adecuada se elige considerando la enfermedad y el paciente
A pesar de desafíos, avances en sistemas de administración como hidrogeles y nanopartículas mejoran tratamiento y calidad de vida en enfermedades del oído.
Yamilé Alcántara Nicasio