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Robbins Cap 6 part 2, Ordem de Leitura, Gene supressor de tumor NF2 -…
Robbins Cap 6 part 2
Autossuficiência nos Sinais de Crescimento
Indução e ativação de fatores reguladores nucleares que iniciam e regulam a transcrição do DNA e a biossíntese de outros componentes celulares que são necessários para a divisão celular, como organelas, componentes da membrana e ribossomos
A consequência final da sinalização das oncoproteínas RAS ou ABL é a transcrição inadequada de DNA
Oncoproteínas (MYC,MYB, JUN, FOS e REL)
Regulam a expressão de genes que promovem o crescimento como as ciclinas
MYC
Sua desregulação promove a tumorgênese, causando progressão das células através do ciclo celular aumentado
Transmissão do sinal traduzido através do citosol para o núcleo por meio dos segundos mensageiros ou por uma cascata de moléculas de transdução de sinal
Proteínas transdutoras de sinal a jusante (Downstream)
Autonomia do crescimento
Alteração gênica que codificam componentes das vias de sinalização a jusante
RAS
Oncogene mutado mais comum
Proteína G
RAS ativada com GDP
Estimula a célula por fatores de crescimento. EGF e PDGF
A via altera genes de vias interligadas que convergem para o núcleo e alteram a expressão de genes que regulam o crescimento, como o MYC
MYC ativado ocorre a progressão do ciclo celular
ATIVADA POR MUTAÇÕES PONTUAIS
EGFR
Receptor de ativação
ABL
É uma proto-oncoproteína que possui atividade tirosina cinase
ATIVADA POR MUTAÇÕES DE TRANSLOCAÇÃO
Entrada e progressão da célula no ciclo celular, resultando em
divisão celular
Ciclinas e cinases
O ciclo de divisão celular é orquestrado por cinases dependentes de ciclinas
O complexo ciclina-CDK fosforila a proteína-alvo
Conduzem o ciclo
Pontos de controle
G1 / S
G2 / M
Mutações de ganho de função envolvendo as ciclinas D e CDK4
Ciclina D é superexpressado
Mama, esófago
Amplificação do gene CDK4
Melanoma, sarcoma e glioblastoma
Mutações de perda de função envolvendo CDKIs
CDKN2A
Ligação de um fator de crescimento ao seu receptor específico na membrana celular
Tumores podem secretar e sintetizar seu próprio fator de crescimento e expressar seu receptor
Fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF)
Fator de crescimento transformante alfa (TGF-a)
Contato com o estroma, faz com que ativem células normais estromais de sustentação
Ativação transitória e limitada do receptor do fator de crescimento, que, por sua vez, ativa várias proteínas transdutoras de sinal no folheto interno da membrana plasmática
Os receptores de crescimento funcionam como oncoproteínas quando são mutados ou apresentam superexpressão
Fator de crescimento epidérmico (EGF) e o ERBB1, receptor de EGF
HER2 - ERBB2
Superexpressão de receptor no câncer de mama
Insensibilidade aos Sinais Inibidores do Crescimento
RB:
Gene regulador do ciclo celular
Regulador do ponto de checagem G1/S
RB é uma proteína de ligação ao DNA; no estado hipofosforilada se liga a E2F
Os sinais que promovem a progressão do ciclo fosforilam RB e libera E2F e a DNA polimeraze
P53
Disparado para interromper o ciclo
Anóxia; pró-crescimento inadequado (MYC e RAS); dano ao DNA
p21
Inibe os complexos ciclina-CDK e evita a fosforilação de RB
Interrompe G1
Induz a produção de genes de reparo do DNA
p53 regula transcrição de MDM2
MDM2 ubiquitina E3
Inativa p53 ligando-se na sua porção TAD
Senescência induzida
interrupção permanente do ciclo
Indução a apoptose
Dano irreversível no DNA
Regulada por genes pró apoptóticos
BAX e PUMA
Via do Fator de Crescimento Transformante - B
TGF-b age como inibidor de proliferação
Ativador da transição epitelial para mesenquimal (EMT)
Em caso de mutação pode ocorrer
alteração do receptor de TGF-B tipo II ou moleculas SMAD que traduzem sinais antiproliferativos
Perda de p21
Expressão persistente de MYC
Inibição de contato, NF2 e APC
Contato célula-célula, mediado por interação homodiméricas entre proteínas transmembrana
E-CADERINA
Mediadora do contato célula-célula
Possui dois mecanismos
E-caderina ancora a Beta-catenina
Componente da via WNT
função organizacional de estruturas de revestimento de células epiteliais
Wnt são fatores soluveis que impedem a degradação de b-catenina pela APC
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Polipose adenomatosa colônica (APC)
Desenvolvimento de pólipos adenomatosos no cólon
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Apc codifica proteina
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Angiogênese Sustentada
Capacidade de indução da angiogênese
Secreção de fatores de crescimento como IGF e PDGF
Angiogênese é a busca desenfreada dor tumor de suprimentos energéticos que suprirão seu desenvolvimento
Os fatores podem ser induzidos por células inflamatórias
Fatores pode ser induzidos por células estromais (fibroblasto)
Liberção de fatores de crescimento de fibroblastos básicos (bFGF)
Armazenado na MEC
Angiogênese
Surgimento de novos vasos a partir dos existentes
Contribui para a fase pré-maligna microscópica da progreção neoplásica
Indutores da angiogênese (pró e anti)
VEGF-A
É regulada pela hipóxia e pela sinalização oncogênica
A hipóxia ativa o fator 1-alfa induzido por hipóxia (HIF-1-alfa)
Não é produzido em quadros normotóxicos
Este fator ativa a produção de VEGF
HIF-1
É inibido pelo gene VHL que é um supressor tumoral
Mutações neste gene impediria a ubiquitinação do VHL com o HIF
HIF então permaneceria ativo
Regulado positivamente por RAS, MYC e MAPK
TSP-1
ANTI angiogenese
Induzido por P53
Produzido por fibroblastos estromais
Emite sinais supressivos que neutralizam estímulos proangiogênicos
Switch antigênico
p53
Induz a síntese de tombospondina -1
Inibidor da angiogênese
neovasculatura tumoral é marcada por brotamento capilar
São geralmente distorcidos e aumentados, fluxo sanguíneo errático
Apresentam níveis anormais de proliferação de células endoteliais e apoptose
Pericitos
São componentes da neovasculatura tumoral
Fornecem suporte mecânico e fisiológico para células endoteliais
Células do sistema imune inato
Macrófagos, neutrófilos, mastócitos e progenitores mielóides
Produção de fatores angiogênicos / perda de inibidores da angiogênese
Desarmam a troca angiogênica no tecido quiescente e sustentam a angiogenese associada ao tumor
Podem proteger a vasculatura contra efeitos de drogas
Proteases
Podem liberar fator de crescimento de fibroblastos (FGF)
Mas também podem liberar fatores antiangiogenico
Angiostatina, endostatina e vasculostatina
Metabolismo celular alterado
Mesmo com oxigênio suficiente, as células cancerosas demonstram uma forma distinta de metabolismo celular
Maior conversão de glicose em lactato
Efeito Warburg
A glicólise aeróbica fornece:
Agilidade na multiplicaçaõ
Mais intermediários metabólicos para a sintese de componentes celulares
A reprogramação do metabolismo é produzida pelas mesmas vias que estão desreguladas por mutações em onco genes e supressores
Cruzamento entre pró-crescimento e metabolismo celular
Sinalização da RAS
Regulação de RAS positivamente
aumentam a glicólise
promove o desvio de intermiários mitocondriais
MYC
Via pró-crescimento
Aumento do fator transcrisional MYC
mudança na expressão gênica
suportam ao metabolismo anabólico e o crescimento celular
Ativa PDK1
Inibe PDH por fosforilação
Estimula receptores GLUT 1 e GLUT 3
Sinalização do receptor de fator de crescimento
Trasmissão do sinal de fatores de crescimento aumeta
Captação de glicose
Inibição da via piruvato cinase
Conversão de fosfoenolpiruvato em piruvato
Aumento da biomassa e da síntese proteica
Supressores de tumor
Inibem vias metabólicas que sustentam o crescimento
NF1, PTEN e P53
Se opõe ao efeito Warburg
Autofagia
É um estado grave de deficiência de nutrientes no qual as células não apenas interrompem seu crescimento, mas também canibalizam suas próprias organelas, proteínas e membrana como fontes de carbono para produção de energia
Mutação do IDH
Oncometabolismo
IDH mutada atua como uma oncoprotéina produzindo 2-HG
2-HG, atua como inibidor da familia TET
TET2 regula a metilação do DNA
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Lactato
Migração
Aumenta VEGF e VEGFR
Células endoteliais
Aumenta VEGF e HIF-1
Células tumorais
Imunosupressção
Diminui a diferenciação de celulas dendriticas
Aumenta IL-8, Arginase, Macrofago M2
Diminui ativação citotóxica de CELULA NK E T
Aumenta o acumulo de supressores de célula T (Celulas supressoras derivadas mieloides)
Reguladores Positivos do Metabolismo
Reguladores Negativo do Metabolismo
PTEN
LKB1
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VHL
P53
MYC
HIF
AKT
mTOR
HIF-1
Também pode ser ativado por:
Supressores de Tumor
Hipoxia
Pseudohipoxia
Ativado por oncogenes
Também inibe PDH
Pi3K ativa AKT que ativa mTOR
mTOR ativa HIF
Evasão da Morte Celular
Mutações em genes que regulam a apoptose
Mutação no p53 e superexpressão de MDM2
p53 é o primeiro passo para a apoptose
Isso impede a reguação positiva de PUMA
Que é um fator pró-apoptótico
Isso faz as células sobreviverem
MDM2
É o inibidor de p53
Em alguns canceres ele está superexpressado
Redução da saída de citocromo C das mitocôndrias
Regulação de fatores antiapoptóticos
BCL2
A superexpressão de BCL2
No caso de linfoma do tipo folicular
BCL-XL
MCL-1
Superexpressão de MCL-1 no caso de câncer de pulmão e mama
Produção de IAP
Inibidor de caspase 9
Proteínas pró apoptoticas
BAX e BAK
Proteínas antiapoptóticas
BLC2, BCL-XL e MCL1
Proteínas BH3-only (alteram-se entre pró ou anti apoptoticos
BAD, BID e PUMA
Próapoptóticos, neutralizam BCL2, BCL-XL e MCL1
Ativam BAX e BAK
Mitocôndria libera Citocromosso C
Se liga a APAF-1
Ativa caspase 9
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Potencial de replicação Ilimitado
Perda de restrições de crescimento
Telomeros ditam o fim do periodo vital de uma celula, conforme seu encurtamento
Ciclo de vida: de 50 a 70 multiplicações
Quando encurtados sofrem a ação do p53
Ativam ponto de controle
Célula senescente
Telômeros encurtados
p53 inativo
Ativação da via NHEJ
Cromossomos dicêntricos
Ciclo de quebra-fusão-ponte
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Tert
Invasão e Metástase
Principais causas de morbi-mortalidade
Cascata metastática pode ser dividida em duas fases
Invasão da MEC
Afrouxamento das conexões intercelulares entre as células tumorais.
E-caderina se ligam a beta-catenina
Mantém adesão célula-célula
NO câncer epitelial perde essa função
Perda de função mutacional, ativação dos genes da b-catenina ou expressão de fatores como SNAIL e TWIST que suprimem a expressão da E-caderina
Degradação local da membrana basal e do tecido conjuntivo
intersticial.
células tumoral secreta enzimas proteolíticas
elaboram proteases
Fabricação das metaloproteases de matriz (MMP), catepsina D, ativadores do plasminogênio urocinase
MMP - remodela componentes de membrana basal e matriz interticial - libera fatores de crescimento sequestrado pela MEC
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MMP-9
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Alterações na fixação das células tumorais às proteínas da MEC
Perda da adesão de células normais geram apoptose
Células tumorais são resistentes a isso
A sua própria matriz estimula a migração célular
Por gerarem novos sítios de ligação aos receptores nas células tumorais
Locomoção
Etapa final da invasão
processo de multiplas etapas
Envolve citocinas e proteinas sinalizadoras
Movimento potencializado por fatores de crescimento e clivagem de componentes da matriz
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Disseminação vascular e realojamento das células tumorais
A disseminação se da atraves do acesso tumoral a vasculatura
O local que a mestatase aparecerá relaciona-se
Com a localização anatômica; drenagem vascular do tumor primario
Tropismo de tumores específicos para tecidos específicos
Ordem de Leitura
3
2
7
6
5
1
4
Gene supressor de tumor NF2
NF2 produz
Neurofibromina-2 (MERLINA)
Atua em conjunto com a E-caderina mantendo a inibição de contato