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Hallmark1, Hallmark 2, Angiogênese, Resistencia a morte celular (3),…
Hallmark1
Mutação
Germinativa
Adiquirida
Somática
Hereditária
Autossuficiência nos sinais de crescimento
Proto-oncogenes, Oncogenes e Oncoproteínas
Oncogenes são criados a partir de uma mutação nos proto-oncogenes
Codificam oncoproteínas
Tem a capacidade de promover o crescimento celular na ausência de sinais promotores de crescimento normais.
Fator de crescimento
Autócrino
Parácrino
Receptor dos Fatores de crescimento
Liberação de fator mitógeno contínuo
Mutação em RAS
RAF
MAPK
Ativação da transcrição
MYC
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Ciclina D
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Metabolismo pró-crescimento
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PI3K
AKT
mTOR
feedback +
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GTP em GDP - Ativação
Mutação em PI3K
AKT inibe BAD
Aumenta a sobrevida
BAD é pró
PTEN
Regula negativamente o PI3K
PIP3 em PIP2
Hallmark 2
Evitando os Supressores de Cresciemento
Proteína RB
É um supressor tumoral sensivel a sinais extracelulares
RB
Une-se a
E2F
Forma o complexo RB/E2F
Ciclina D + Ciclina CDK
Fosforila
RB / E2F
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Hipofosforilada
TP53
É um supressor tumoral sensivel a sinais intracelulares
Pode interromper o ciclo na fase de G1/S se o dano no genoma for excessivo, poucos nucleotídeos, falta de glucose, oxigênio são inferiores ao necessário
Se liga e regula
Ativando P21
Codifica uma cinase inibidora de ciclina (Cdkl)
Se liga
Ciclina Cdk2 ou Cdk4
Inibe
Inibe o ciclo celular
Ambos supressores operam controlando o ciclo proliferativo
Governam o ciclo, direcionando a célula para:
Senescência
Apoptose
Corrupção da via TGF-B
Promotor de malignidade
Ativa o programa EMT (transição epitelial-mesenquimal
Concede malignidade
Mecanismo de inibição de contato e sua evasão
Possui 2 mecanismos
Gene NF2 (Supressor Tumoral)
O produto do gene NF2
Orquestra a regulação da E-caderina
Esta se liga a receptores tirosina quinase transmembrana (EGF)
Limitando sua capacidade de emitir sinais mitogênicos.
Inibição do contato com a proteina epitelial LKB1
LKB1
Anula efeitos mitogenicos do oncogenico MYC
REGULA MYC POSITIVAMENTE
Desestabiliza a integridade epitelial
Torna suscetível a transformações
P16
Se liga com CDK4/6 e Ciclina D
Impede a formação do complexo
Não fosforila RB
Não solta de E2F
Gene CDKN2A
Supressor tumoral
Codifica p16 e p14
p14 inibe MDM2
Libera p53
p16 inibe ciclina D / CDK4 e 6
E3
Relacionado com MDM2
Inibe p53
E7
Relacionado ao RB
Inibe RB
E6
Relacionado ao P53
Inibe p53
Angiogênese
neovasculatura tumoral é marcada por brotamento capilar
São geralmente distorcidos e aumentados, fluxo sanguíneo errático
Apresentam níveis anormais de proliferação de células endoteliais e apoptose
Pericitos
São componentes da neovasculatura tumoral
Fornecem suporte mecânico e fisiológico para células endoteliais
Células do sistema imune inato
Macrófagos, neutrófilos, mastócitos e progenitores mielóides
Produção de fatores angiogênicos / perda de inibidores da angiogênese
Desarmam a troca angiogênica no tecido quiescente e sustentam a angiogenese associada ao tumor
Podem proteger a vasculatura contra efeitos de drogas
Proteases
Podem liberar fator de crescimento de fibroblastos (FGF)
Mas também podem liberar fatores antiangiogenico
Angiostatina, endostatina e vasculostatina
VEGF-A
Indutor da angiogenese
É regulada pela hipóxia e pela sinalização oncogênica
A hipóxia ativa o fator 1-alfa induzido por hipóxia (HIF-1-alfa)
Não é produzido em quadros normotóxicos
Este fator ativa a produção de VEGF
HIF-1
É inibido pelo gene VHL que é um supressor tumoral
Mutações neste gene impediria a ubiquitinação do VHL com o HIF
HIF então permaneceria ativo
TSP-1
ANTI angiogenese
Induzido por P53
Produzido por fibroblastos estromais
Emite sinais supressivos que neutralizam estímulos proangiogênicos
Switch antigênico
Surgimento de novos vasos a partir dos existentes
Contribui para a fase pré-maligna microscópica da progreção neoplásica
Resistencia a morte celular (3)
Principal mecanismo: perda de função p53
Mutação em CDKN2A
p14
Aumenta MDM2, degrada mais P53
p16
INIBE CILCINA D-CDK4, 6
Mutação em TP53
P53 para funcionar tem que ser sinalizada por ATM e ATL
Underexpression de proteinas pró apoptoticas
-BID,BAD,BAX,BAK
redução da expressão de caspases
Redução dos sinalizadores de morte (FAS)
Overexpresssion de Proteinas anti apoptóticas
Aumento de IAP's (Anti apoptotic proteins- capturam caspases)
+BCL-X; BCL-2
IMORTALIDADE REPLICATIVA
Células tem um limite de replicação (50-70 mitoses)
Pois os telomeros vão se encurtando
se a célula estiver com o p53 normal, ela entra senescência
Se estiver com p53 mutado
cromossomos tentam se reparar ativando a via NEHJ
Célula ativa ciclo de quebra fusão ponte (contribuindo inclusive para instabilidade genomica)
Se a célula continuar, ela eventualmente entrará em catastrofe mitotica
Existem casos que a célula por estar com o dna alterado, consegue refazer seus telomeros e mantê-los
Ao conseguir manter os comprimentos telomerios novamente, a célula atinge a imortalidade replicativa (replica quantas vezes quiser)
Por telomerase (+90%) ou por ALT (‘alongamento alternativo dos telômeros)
(10%)