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Antinfiammatori Non-Steroidei (FANS) - Coggle Diagram
Antinfiammatori Non-Steroidei (FANS)
Generalità
Comprendono più di 50 molecole diverse
Per la maggior parte facilmente reperibili senza ricetta e a prezzi ridotti: si tratta per lo più di farmaci vecchi con il brevetto scaduto
Tipicamente somministrati per via orale
Talvolta disponibili anche sottoforma di pomate, colliri e supposte
Presentano tutti (eccezzioni a parte) 3 effetti
Questi effetti derivano dallo meccanismo d'azione
Effetto analgesico
Effetto antipiretico
Effetto antinfiammatorio
Eccezzioni
L'apspirina presenta un 4° effetto oltre ai 3 comuni a tutti i FANS
Effetto antiaggregante
I Derivati del para-aminofenolo (Paracetamolo) e i Pirazolonici (Metamizolo) sono privi di effetto antinfiammatorio nonostante mantengano quello analgesico e quello antipiretico
Nonostante siano generalmente molto vecchi, suscitano un interesse continuo e crescente per i seguenti motivi
Avendo, per la maggior parte, effetto antinfiammatorio hanno di base un ruolo nel campo generale della farmacologia
Essendo usati da tempo se ne possiede una conoscienza complessiva e, avendo questi indice tossicologico abbastanza benigno, si prestano alla ricerca di nuove applicazioni
Cenni storici
Vedi pg.2 sbob.36
Ripasso: Metabolismo dell'acido arachidonico
Generalità sull'acido arachidonico (AA)
Acido grasso insaturo a 20 atomi di C con 4 doppi legami
Presente nei fosfolipidi delle membrane cellulari
Può iniziare solo dopo la rimozione dell'AA dal fosfolipide
Tale distacco può avvenire attraverso diverse modalità
Distacco a singolo passaggio (vedi img1 pg.3 sbob.36)
Catalizzato dal solo enzima fosfolipasi A2
Distacco a doppio passaggio (vedi img2 pg.3 sbob.36)
Può essere eseguito attraverso 2 caratterizzate da enzimi diversi, intermedi diversi ma entrambe terminano formando arachidonato
Una volta liberato, AA viene metabolizzato in eicosanoidi (vedi schema pg.4 sbob.36)
Gli eicosanoidi (meteboliti principali dell'AA) sono i seguenti
Trombossani
Lecucotrieni
Prostacicline (PGI2)
Lipossine
Prostaglandine
Gli eicosanoidi sono generati da 2 vie enzimatiche
Ciclossigenasi (COX1 e COX2)
Producono prostaglandine, prostacicline e trombossani (quest'ultimi prodotti anche dalla trombossano sintetasi
Prostaglandine e trombossani sono detti prostanoidi
Lipossigenasi
Producono leuctrieni e lipossine (quest'ultime anche generate dalla COX2)
Ripasso: Ciclossigenasi
Ne esistono di 2 tipologie
COX1
Espressa costitutivamente nella maggior parte delle cellule
COX2
Indotta dallo stimolo infiammatorio nelle cellule infiammatorie
Bersaglio principale dei FANS
Metabolizzano AA in due passaggi consecutivi (vedi img pg.5 sbob.36)
Il primo passaggio, catalizzato dall'azione di COX, consiste nell'incorporazione di due molecole di O2 sull'AA
Tale passaggio produce il primo composto intermedio PGG2 (endoperossido ciclico)
Il secondo passaggio, catalizzato dall'azione combinata di COX e POX (perossidasi), consiste nella riduzione di PGG2
Tale passaggio produce il secondo composto intermedio PGH2 (altro endoperossido endogeno)
Grazie all'azione delle COX, AA viene metabolizzato in PGH2
A partire dal PGH2 si formano i diversi prostanoidi
Sono specifici del tessunto in cui avviene la loro sintesi
Nei macrofagi viene sintetizzato PGE2
Nei mastociti viene sintetizzato PGD2
Nell'endotelio viene sintetizzato PGI2
Nell'utero viene sintetizzato PGF2α
Nelle piastrine viene sintetizzato TXA2
Azioni dei prostanoidi (vedi pg.6 sbob.36)
Classificazione dei recettori per i prostanoidi (vedi pg.6 sbob.36)
L'attività enzimatica di COX comprende l'azione perossidasica
Ciò spiega la mancata capacità antinfiammatoria del paracetamolo (unico farmaco inibitore selettivo dell'attività perossidasica di COX)
Le due reazioni di metabolizzazione di AA (di cui si parla appena sopra) avvengono in due siti diversi dell'enzima COX
L'attività della COX dipende dalla POX ma non viceversa
Effetti dei FANS
Generalità
I nuvoi farmaci sono sviluppati per avere sempre maggior selettività nei confronti di COX2
L'obiettivo è quello di lasciare invariata la via di COX1 che produce PGE2, responsabile di fenomeni gastro-prospettivi
L'azione dei FANS sulle COX cambia a seconda del farmaco specifico preso in considerazione
Ibuprofen
Meno selettivo per la COX1 rispetto a COX2 (questo farmaco risulta meno gastro-lesivo degli altri FANS)
Paracetamolo
Agisce con la stessa potenza su COX1 e COX2
Aspirina
Abbastanza selettiva per COX1 (presente anche azione, seppur minore, per COX2)
Nimesulide (e coxib)
Agiscono selettivamente su COX2
A seconda dell'azione svolta su COX cambiano gli effetti prodotti dal farmaco
Effetto antinfiammatorio
Dovuto all'inibizione di COX1 e COX2 ma quest'ultima gioca un ruolo di maggior rilievo
Effetto gastrotossico
Prevalentemente legata all'inibizione di COX1
Effetto antipiretico e analgesico
Dovuti all'inibizione sia di COX1 che di COX2
Generalmente i FANS inibiscono la COX nella sua attività che dall'AA produce PGG2
Solo il paracetamolo agisce sull'attività perossidasica della COX, che consiste nella riduzione di PGG2 in PGH2
Tutti i FANS inibiscono la COX in maniera reversibile
L'unica eccezione è rappresentata dall'aspirina che dà inibizione irreversibile dovuta alla modificazione covalente dell'enzima (da ciò deriva la sua peculiare attività di antiaggregante piastrinico)
Vedi img + testo pg.8 sbob.36
Effetti farmacologici
Azione analgesica
La diminuita sintesi di PG porta a minore sensibilizzazione delle terminazioni nervose nocicettive ai mediatori dell’infiammazione
Tali mediatori possono essere ad es. bradichinina e 5-HT
Il sollievo da mal di testa deriva da riduzione di prostaglandine vasodilatatrici
Tale effetto si verifica in tutti i tipi di FANS
Azione antipiretica
Avviene per riduzione di prostaglandine (PGE2) nell’ipotalamo, generate in seguito allo stimolo pirogeno di IL-1
Tale effetto si verifica in tutti i tipi di FANS, Paracetamolo in particolare
Azione antinfiammatoria
La riduzione di prostaglandine vasodilatatrici (PGE2, PGI2) porta a minore vasodilatazione e minor edema
Al contrario l'accumulo di cellule infiammatorie non viene ridotto
Il Paracetamolo non presenta quest'effetto
I FANS che presentano maggior azione antinfiammatoria sono: Aspirina, Ibuprofene, Nimesulide, Rofecoxib
Effetti indesiderati
Reazioni cutanee
Esempi: leggera irritazione, orticaria, reazione di fotosensibilità
Alterazioni del midollo osseo
Poco frequenti
Alterazioni epatiche
Poco frequenti
Disturbi gastrointestinali
Esempi: dispepsia, nausea, danno mucosa gastrica che può esitare in ulcera
Derivano dall'inibizione di PGE2 che, normalmente, svolgono azione protettiva della mucosa modulandone il flusso ematico
Broncospasmo
Si verifica negli asmatici sensibili ad aspirina
Insufficienza renale acuta
Deriva dall'inibizione di PGE2 e PGI2 (implicate nel mantenimento del flusso renale)
In particolare PGE2 media la vasodilatazione compensatoria in risposta a catecolammine o angiotensina II
Nefropatia da analgesici
Dovuta ad utilizzo cronico di alcuni FANS
Nefrite interstiziale di tipo allergico
Accompagnata da proteinuria
Aspirina
Gruppo di appartenenza
Salicilati
Si dividono in prodotti naturali (es. glicoside salicina) e prodotti di sintesi (es. acido salicilico e acido acetisalicilico)
Caratteristiche generali
Assunzione
Per via orale
Farmacocinetica
Assorbita a livello dell'ileo
Idrolizzata ad acido salicilico
Metabolizzata per via ossidativa
Coniugata con glucoronide o solfato
Escreta nelle urine
Attività antiaggregante piastrinica
Inibisce irreversibilmente COX1 causando i seguenti effetti
Blocco della sintesi di TXA2 (stimolante fisiologico dell'aggregazione piastrinica) nelle piastrine
Effetto antiaggregante
Blocco della sintesi di PGI2 (inibitore fisiologico dell'aggregazione piastrinica) nell'endotelio
Effetto proaggregante
L'effetto antiaggregante prevale su quello proaggregante
Le piastrine, a differenza delle cellule endoteliali, sono frammenti cellulari anucleati privi della possibilità di sintetizzare nuova COX
La PGI2 (antiaggregante) endoteliale non subisce un effettivo blocco poichè viene risintetizzata dalle cellule endoteliali
La sintesi di TXA2 piastrinica viene inibita fino al rimpiazzo delle piastrine coinvolte (7-10gg)
La COX1 piastrinica viene inibita con dosi minori di Aspirina rispetto alla COX1 endoteliale
Utilizzo
Ad oggi prevalentemente usata come cardioaspirina nella prevenzione di malattie cardiovascolari tromboemboliche
Per tale scopo viene somministrata a dosaggi inferiori (75-100mg) rispetto a quelli con cui funge da antinfiammatorio (500mg)
Tale utilizzo riduce del 25% l'incidenza di infarto miocardico e del 15% la mortalità
Interazioni
Con inibitori di COX2
Con altri farmaci che si legano a proteine plasmatiche
Es. Warfarin
Il Warfarin è un farmaco che si lega per il 99% a proteine plasmatiche: la terapia con tale farmaco è tarata sull'1% di Warfarin libero in circolo
Anche l'aspirina si lega a proteine plasmatiche riuscendo a spiazzare l'1% del Warfarin legato alle proteine plasmatiche
Spiazzare l'1% di Warfarin dalle proteine plasmatiche significa raddoppiarne la dose libera di farmaco in circolo rischiando di causare un INR troppo alto e conseguente sanguinamento
Con altri FANS
Es. Ibuprofene
Interferisce con l'aspirina impendole di acetilare irreversibilmente la ser529 della COX1 piastrinica (annulla l'azione cardioprotettiva)
Resistenza
Si manifesta in relazione all'attività antiaggregante piastrinica
Presente nel 5-30% dei pazienti a cui viene somministrata
Può essere di 2 tipologie
Nella resistenza biochimica le piastrine continuano ad attivarsi e aggregarsi
Nella resistenza clinica si identifica una diminuita efficacia nel prevenire infarto miocardico e altre patologie cardiovascolari
Basta poco TXA2 per far partire l'aggregazione piastrinica
Se viene prodotto anche solo il 5% di TXA2 l'aggregazione piastrinica avviene
Se solo nel 2,5% delle piastrine la COX-1 non viene acetilata, viene meno l'azione antiaggregante dall'aspirina
Si basa sui seguenti meccanismi
Aumentato turnover delle piastrine
Interazioni con altri farmaci
Non-compliance: il paziente non segue la terapia come dovrebbe
Alcune patologie (diabete e obesità)
Altre azioni farmacologiche
Essendo un farmaco molto noto, sono state ricercate altre possibili indicazioni terapeutiche per l'aspirina
Possibile ruolo nella riduzione del rischio del Morbo di Alzheimer o nel ritardare la sua manifestazione
Possibilità di ridurre il rischio di tumore al colon e al retto
L'utilizzo quotidiano (75g) potrebbe diminuire il rischio di morte da tumore (vale per gran parte delle tipologie di tumori)
Effetti collaterali
Effetti collaterali comuni ai FANS
Effetti collaterali specifici dell'aspirina
Disturbi metabolici legate all’assunzione di dosi elevate
Sindrome di Reye (vedi pg.11 sbob.36)
Salicilismo
Tipologie alternative di aspirina
Nitroaspirina
Unisce l'aspirina a un gruppo che rilascia NO al fine di proteggere la mucosa gastrica riducendo la tossicità gastrica dell'aspirina
Aspirina NOSH
Aspirina che rilascia sia NO che H2S (solfuro di idrogeno): entrambi hanno azione gastroprotettiva
Paracetamolo
Meccanismo d'azione
Come gli altri FAN inibisce le COX
Potente inibitore sia di COX1 che di COX2
A differenza degli altri FANS agisce sull'attività di POX (che converte il PGG2 in PGH2, soprattutto a livello del SNC)
Effetti terapeutici
Ottimo antipiretico
Privo di attività antinfiammatoria
La mancanza di effetti antinfiammatori sembra dovuta a un meccanismo di feed-back negativo esercitato da PGG2 e prodotti delle lipossigenasi sul paracetamolo stesso
Ottimo analgesico
Altre azioni farmacologiche
Essendo un farmaco molto noto, sono state ricercate altre possibili indicazioni terapeutiche per il paracetamolo
Cardioprotettivo
Neuroprotettivo
Ipoglicemico attivo per via orale
Protettivo della muscolatura scheletrica
Tossicità
Presenta una potente tossicità a livello epatico
Si verifica solo a dosi elevate
Con pastiglie da 500mg o 1g è facile arrivare a diversi grammi che innescano la tossicità epatica
Una dose di 10-15g può essere letale causando epatite fulminante
Porta frequentemente a ospedalizzazione
Può essere volontario nei caso dei tentativi di suicidio
Dovuta a saturazione degli enzimi di fase II che normalmente metabolizzano la maggior parte del paracetamolo
Con tali enzimi saturati, una maggiore quantità di paracetamolo viene metabolizzata da CYP nel metabolita tossico
Dopo aver esaurito il glutatione, il metabolita tossico si accumula e, essendo molto reattivo, reagisce con i costituenti nucleofili dell'epatocita provocando necrosi epatica
Dovuta ai seguenti possibili meccanismi
Saturazione degli enzimi di fase II che normalmente metabolizzano la maggior parte del paracetamolo
Con tali enzimi saturati, una maggiore quantità di paracetamolo viene metabolizzata da CYP nel metabolita tossico
Dopo aver esaurito il glutatione, il metabolita tossico si accumula e, essendo molto reattivo, reagisce con i costituenti nucleofili dell'epatocita provocando necrosi epatica
Presenza di CYP450 indotti (es. concomitante assunzione di alcol, che stimola CYP2E)
Aumento della produzione di metabolita tossico
L'intossicazione acuta da paracetamolo si tratta nei seguenti modi
Lavaggio gastrico e somministrazione di carbone attivato
Somministrazione di N-acetilcisteina per via endovenosa o orale
Aumenta la sintesi di glutatione epatico (non si può assumere direttamente glutatione)
Somministrazione di 4-Metilpirazolo (fomepizolo)
Inibisce CYP450 in modo che non possa metabolizzare il paracetamolo, riducendo la produzione di metabolita tossico
Somministrazione di Calmangafodipir
Mima l'effetto della superossido dismutasi proteggendo i mitocondri (vedi pg.14 sbob.37)
Presenta tossicità gastrica molto minore rispetto all'aspirina
Metabolismo
Per la maggior parte, viene metabolizzato da enzimi di fase II: glucoronil transferasi e sulfotransferasi
In piccola parte viene metabolizzato da CYP450 con conseguente formazione di N-acetilparabenzochinoneimina (metabolita tossico)
Il piccolo quantitativo di metabolita tossico che si forma viene coniugato al glutatione tramite glutatione transferasi
Una volta coniugato al glutatione, il metabolita tossico diventa inattivo e quindi incapace di procurare danno
Inibitori selettivi della COX2 (COXIB)
Meccanismo d'azione
Inibiscono soltanto COX2 senza interferire con COX1
Effetti
Mantengono l'attività antinfiammatoria senza avere azione tossica a livello gastrico
Sono efficaci come gli altri FANS ma con il vantaggio di non presentare effetti gastrolesivi
Indicazioni
Utilizzati nelle artriti
Effetti collaterali
Determinano un aumento dei rischi cardiovascolari
Tale effetto è stato scoperto in trials clinici intenti a verificare l'efficacia dei COXIB nel trattamento di adenomi del colon
In questi trials clinici venivano usati dosi di COXIB maggiori di quelle usate a scopo antinfiammatorio che hanno fatto notare una maggiore incidenza di episodi vascolari rispetto al placebo
Tale effetto si pensa sia dovuto al fatto che le COXIB inibiscono solo COX2 (presenti insieme a COX1 nelle cellule endoteliali) e non le COX1 (unico tipo di COX presente a livello delle piastrine)
L'inibizione di COX nella cellula endoteliale comporta una minore produzione di PGI2 (inibitore dell'aggregazione piastrinica)
Inibendo unicamente COX2 (presente nelle cellule endoteliali ma non nelle piastrine) i COXIB inibiscono la produzione di PGI2 senza inibire quella di TXA2 favorendo l'aggregazione piastrinica
L'inibizione di COX nella piastrina comporta una minore produzione di TXA2 (promotore dell'aggregazione piastrinica)
Azione nei confronti del cancro al colon
Bloccando la sintesi di prostaglandine bloccano la proliferazione delle cellule cancerogene (vedi img pg.2 sbob.37)
Nonostante le basi biologiche non sono mai stati utilizzati per tale applicazione terapeutica
Interazione con aspirina
Provoca un danno gastrolesivo più grave di quello causato dalla sola aspirina (vedi schemi + grafici + testo pg.2-3 sbob.37)