RÉPLICATION DE L'ADN ET RÉPARATION DES ERREURS

RÉPLICATION DE L'ADN

RÉPÉRATION DES ERREURS DE L'ADN

Généralités

Les enzymes impliquées dans la réplication

Étapes de la réplication

Réplication = cible thérapeutique

Impacts des erreurs de réplication

Origine et prise en charge des erreurs de réplication

Csq fonctionnelles d'une anomalie de réparation des mésappariements de l'ADN

Risque mutationnel au niveau de la fourche

chaque brin = matrice à la synthèse d'un brin complémentaire.

  • 2 molécules bicaténaire: 1brin ancien + 1 brin nouveau.

Réplication semi-conservative; ø dégradation des brins parentaux

assure le maintien de l'intégrité du génome

Erreur de réplication mais mécanisme de réparation pour y pallier

Génome humain diploïde = 6,5 milliards de paires de base

Enzymes assurant le déroulement, la dénaturation et la stabilisation des simples brins de manière linéaire

Intervention s/ 2 niveaux de stucture:

  • enroulement de l'hélice
  • nucléosome

enzymes impliquées ds le déroulement

Enzymes impliquées dans la synthèse du brin complémentaire

Topoisomérase

Hélicase

SSBP

  • SUPRESSION DES CONTRAINTES LIÉES À LA TOPOGRAPHIE DE LA MOL D'ADN
  • Coupure des liaisons P en amont de La Fourche de réplication pr éviter le surenroulement ➡️ progression de la polymérase
  • Religation des brins par réformation des liaisons P
  • autres mécanisme... immobilisation/ fixation sur l’ADN inhibant ainsi
    l’étape de ligation
  • Cassure de l'ADN➡️ stress © ➡️ apoptose (utile dans des traitements anti-cancéreux et les anti-bio)
  • Dénaturation et déroulement de l'ADN et ARN (ATPase)
  • fixation de l'ADN simple brin

ADNPolymérase

fixation d'une amorce d'ARN synthétise par une primasse de qqn nucléotides en 3' du brin matrice (lu de 3' en 5')

formation d'un brin néoformé orienté de -5' en -3'

  • Nucléotides voisins liés par liaisons P
  • paires de bases liés par liaisons H

Réplication = bidirectionnelle entrainant formation de boucle de réplication

ne peut aller que de 3' en 5' et polymérise dans le sens 5'>3'

Vitesse d'élongation de 10 à 100 nucléotides par seconde

Certaine = activité primase

ADN Pol α: SU primase

ADN Pol ∂ et ε: réplication du brin continu et discontinu

  • Pol ∂: repli du brin discontinu très fidèle (=peu d'erreurs)
  • Pol ε: synthèse brin continu très fidèle

1/ Origine de réplication (OR)

2/ Élongation: polymérisation et mutation

3/ Télomères

4/ Réassemblage des nucléosomes

Permet le recrutement de (plusieurs endroits) la machine de réplication

Réplication = direction opposée de part et d'autre des OR (bidirectionnelle) (🆚 Polymérisation reste unidirectionnelle ds le sens 5' -3')

É largissement de l'OR forme une boucle de réplication (dont fusion ➡️ aplanissement des brins)

Brin continu: orienté 3' -5'

Brin discontinu: orienté 5' - 3'

Initiation et élongation au niveau de l'extrémité 3' du brin

Initiation et élongation au niveau de La Fourche de réplication

en 5 étapes

Stade critique ou ø possible de fixer une amorce ARN dc de poursuivre l'élongation

Répétion séquence spécifique répétées non codantes: télomères

de 100 à 1000 x le motif TTAGGG
Rôle de protection du matériel génétique

Synthétisé par la télomérase

= complexe : reverse transcriptase + 1 brin ARN matrice (AAUCCC)

  • ø effective dans les cellules somatiques
  • 🆚 © souches embryonnaires et © germinales
  • aussi réactivée chez les © tumorales

réplication + duplication du stock d'histones et des protéines (➡️ stabilisation doubles brins)

Recyclage des éléments constitutifs existant ainsi que la synthèse de novo

utilisation de plusieurs techniques dont...

  • Inhibiteurs de topoisomérases responsables de cassures simple ou double-brin
  • Agents alkylants : causent des pontages covalents de brins et donc empêchent la
    réplication.

Ensemble des processus biochimiques qui id, signal et corrige les anomalies moléculaires de l'ADN

En fonction de la loc ds le génome

En fonction des © ds lesquelles elle survient

Région codante ET régulatrice: pas de csq

Région codante: chat de la séquence du gène, coq fonctionnelles évolutive

Région non codante ET régulatrice : motif de l'ex du gène

Mutation somatique : qu'au sein de l'individu ms pas à la descendance

Germinale : ttes © de l'organisme du descendant seront affectées

1/ PB de fidélité de l'ADN polymérase

2/ Réplication et fidélité: edition, relecture

3/ Nature et prise en charge des erreurs de réplication non résolues par les POL

Variabilité de la fidélité des ADN polymérase, responsable d'erreurs de réplication:

  • Mésappariemment
  • Délétion
  • Insertion

1 mutation sur 10^9 -10^10 bases répliquées; ccd une / cycle ©

ADN Pol δ, ε et γ; activité 3’-5’ exonucléase (relecture) pour corriger l’erreur
en enlevant la base mésappariée avant de poursuivre la polymérisation

Système MMR (MisMatch Repair) pr réparer les erreurs ayant échappés à la polymérase

Principe de fonctionnement:

  • mésappariement ADN ➡️ altération
  • détection puis recrutement et activation
  • enlève un partie de la séquence puis resynthèse
  • religion de la partie resynthétisée + reste du brin

Caractère instabilité génétique

Mutation non reconnu, admise et ainsi transmise au © filles malgré l'anomalie

notion de prédisposition au cancer