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los inhibidores de Plasmodium pk9 promueven el crecimiento de parásitos en…
los inhibidores de Plasmodium pk9 promueven el crecimiento de parásitos en etapa hepática.
Resumen
Existe una escasez de herramientas farmacológicas para interrogar la función de la proteína quinasa en los parásitos Plasmodium, el agente causante de la malaria. Entre las proteínas quinasas de Plasmodium, las caracterizadas como atípicas representan dianas farmacológicas atractivas, ya que carecen de similitud de secuencia con las proteínas humanas.
takinib y HS220 disminuyen la ubiquitinación ligada a K63 en P. falciparum, lo que sugiere una inhibición de PfPK9 en las células. Takinib y HS220 inducen un fenotipo único en el que aumenta el tamaño del parásito en los hepatocitos, pero las altas concentraciones del compuesto disminuyen el número de parásitos.
Unión de takinib a PfPK9 en parásitos, monitoreando los cambios en la ubiquitinación de la proteína ligada a K63 en eritrocitos infectados con P. falciparum.
Herramientas utilizadas
Se utilizó Western blot para detectar GFPPfPK9
Se analizaron 3218 compuestos de una biblioteca dirigida a quinasas, de los cuales 304 fueron priorizados
Inmunofluerescencia
para examinar si la inhibición de PK9 influye en el tamaño del parásito.
Se evaluó la viabilidad de las células de hepatoma utilizando un ensayo de actividad de proteasa
La viabilidad de la célula huésped no se correlaciona con la inhibición de la carga del parásito.
Material utilizado
Se utilizaron eritrocitos infectados por P.
falciparum
Se sembraron células HepG2 in vitro en monocapa
Células HuH7 infectadas con P. berghei
células recolectadas de E. coli BL21(DE3)
Conclusiones
Takinib y otros compuestos de unión a PfPK9 identificados redujeron la carga de Plasmodium en las células del hígado a través de un mecanismo que no implica la muerte de la célula huésped, lo que indica su potencial como sondas para interrogar la biología del parásito.
Podría indicar un crecimiento incontrolado
del parásito
Debido
A la interrupción de la señalización celular mediada por PK9 o al papel de PK9 en la regulación de la adquisición de nutrientes.
PfUBC13 como indicador de inhibición de la quinasa en las células
Algunas proteínas exhiben una reducción dependiente de la dosis de la modificación de ubiquitina ligada a K63 al aumentar el tratamiento con takinib.
Los inhibidores inducen un fenotipo inusual Aumento del tamaño del parásito en los hepatocitos
Medio potencialmente distinto para atacar a Plasmodium
