Farmaci per le malattie acido-correlate
Generalità
Agiscono sullo stomaco interferendo con i processi secretori
Ostacolano la secrezione esocrina acido-peptidica
Classe di farmaci che interferiscono con l'acido cloridrico (fattore fisiologico e funzionale situato nello stomaco)
HCl è fondamentale per diverse funzioni: digestione proteica, attivazione del pepsinogeno (senza il quale non ci sarebbe attività proteasica), azione battericida e assorbimento di Fe e Ca
Utilizzati nelle malattie acido-correlate
Esse si correlano alla presenza di eccessivi livelli di acido
Esse si instaurano e partono dalla mucosa (interfaccia tra circolo ed esterno che, nonostante funga da barriera, consente il passaggio di sostanze)
La mucosa è continuamente soggetta all'azione di fattori aggressivi (vedi img pg.2 sbob.31)
Il danno alla mucosa è continuamente ostacolato e compensato da fattori protettivi (vedi img pg.2 sbob.31)
Fattori aggressivi e protettivi si fronteggiano e, finchè il sistema rimane bilanciato, non si verificano problemi
I processi patologici nascono dallo sbilanciamento tra fattori aggressivi e protettivi
Uno dei principali fattori che causa tale sbilanciamento è l'infezione da Helicobacter Pylori
Farmaci gastrolesivi
Definizione
Farmaci che sbilanciano il sistema gastroenterico
Tipologie (vedi elenco pg.2 sbob.31)
COXIBS
Bifosfonati
FANS
Antiaggreganti piastrinici e anticoagulanti
Antiblastici
Antidepressivi
Rappresentano i farmaci con danno mucoso più importante
Hanno effetto lesivo su stomaco, intestino e cavo orale
Tra questi il Paracetamolo è quello maggiormente lesivo
Nati per non procurare danno gastrico in un ambito fisiologico
Sono comunque considerati gastrolesivi perchè, se già presente un danno (ulcera già in atto), tendono a ritardarne la guarigione
Se è già presente una lesione tanto profonda da causare sanguinamento, quest'ultimo è favorito da tutti i farmaci che interferiscono con i processi di emostasi
I meccanismi con cui causano danno gastrico non sono ancora chiari
Ulcera peptidica
Lesione in atto
Formata in seguito alle situazioni precedentemente descritte
Nel contesto delle ulcere da farmaci vengono prese misure protettive (concetto di gastroprotezione)
Gastroprotezione significa impedire che un farmaco gastrolesivo produca danno: tale trattamento viene applicato a stomaco sano, prima che la lesione causata da un gastrolesivo si manifesti
Evitare l'assunzione del farmaco gastrolesivo non è possibile perchè equivarrebbe a non curare la malattia per cui tale farmaco viene assunto
L'inibizione della secrezione gastrica consiste nella rimozione di un fattore aggressivo per lasciare spazio ad un altro fattore aggressivo che, in assenza di acido, pesa meno sullo stomaco
La gastroprotezione consiste nel togliere HCl perché tale rimozione comporta un danno minore di quello a cui si andrebbe incontro evitando il farmaco responsabile di lesione gastrica
Meccanismi generali
Funzionamento della macchina secretoria gastrica
Meccanismo di produzione di HCl (vedi img + testo pg.5 sbob.31)
Fattori di regolazione
La regolazione della secrezione gastrica si basa sulla combinazione dei seguenti fattori
I diversi fattori di regolazione, agendo sui rispettivi bersagli attivano vie calcio-dipendenti e cAMP-dipendenti
Gastrina (ormone regolatore a livello locale)
Istamina (altro regolatore locale attivato insieme alla gastrina)
Nervo vago (fattore neuronale del sistema nervoso autonomo: agisce attraverso la secrezione di Ach)
Agisce sui recettori H2
Agisce sui recettori CCK2
Ach agisce sui recettori M3
Attraverso l'attivazione delle vie Ca-dipendenti e cAMP-dipendenti, i sistemi di regolazione agiscono a livello della ATPasi Na+/K+
Bersagli del trattamento delle malattie acido-correlate
Premesse
Tipologie
In questo caso non è possibile interagire con il sistema colinergico perchè implicherebbe il blocco dei recettori M3
I recettori M3 hanno un forte impatto sia sull'organismo in toto che, in particolare, sul tratto digestivo
Bloccando gli M3 sulla cellula parietale si ottengono effetti secretori non sostenibili nel tempo poichè tale blocco coinvolge anche tutti gli altri M3 del tratto digestivo (es. blocco M3 sulle cellule muscolari: blocco della peristalsi)
ATPasi Na+/K+ rappresenta il bersaglio più significativo nella terapia contro le malattie acido-correlate
Inibitori di pompa protonica
Sono quelli maggiormente rappresentati
Antagonisti per il recettore CCK2
Funzionano ma non sono molto efficaci
Antagonisti per il recettore H2 dell'istamina
Agiscono, con un meccanismo chimico, a livello dell'acido già formato andando a neutralizzarlo
Farmaci barriera
Formano una sorta di film che si deposita sulle superfici lese
La barriera costituita da questi farmaci isola l'area coinvolta da un processo infiammatorio (o un'ulcera) impedendo così ad acido e pepsina di appoggiarsi sulla lesione aggravandola
Farmaci per il trattamento dell'infezione da Helicobacter pylori
Helicobacter pylori è un batterio che colonizza soprattutto l'area antro-pilorica e che, attraverso la formazione di tossine, facilita l'insorgenza di lesioni
La terapia nei confronti di H. pylori consiste nell'associazione di 2/3 antibatterici ad un antisecretore
Tale terapia è molto più efficace se si associa ad un innalzamento del pH
Inibiscono la produzione di HCl a livello del lume gastrico
Farmaci procinetici
Svuotano completamente lo stomaco
Eliminano l'iperacidità che si forma in concomitanza di un pasto facilitando il defusso verso il tratto distale del sistema gastroenterico
Così facendo imediscono la permanenza di acido nello stomaco e il reflusso di acido a livello esofageo
Farmaci ansiolitici
Agiscono contro i fattori psicologici che possono innescare l'ulcera peptidica
Hanno significato solo se inseriti in un contesto di trattamento che coinvolge anche altri farmaci contro le malattie acido-associate
Un farmaco procinetico da solo non avrebbe ampio significato
Hanno significato solo se inseriti in un contesto di trattamento che coinvolge anche altri farmaci contro le malattie acido-associate
Un farmaco ansiolitico da solo non avrebbe ampio significato
Antiacidi
Generalità
Tipologie
Utilizzi
Svantaggi
Esempi comuni
Presentano meccanismi chimici (non recettoriali)
Favoriscono certi fattori protettivi e interferiscono con altri fattori aggressivi
Azioni gastriche
Antiacidi classici
Antiacidi moderni
Producono H2O e CO2 a livello gastrico
CO2 gonfia lo stomaco distendendo la parete gastrica, che è uno dei principali stimoli per innescare la secrezione acida
Questi farmaci tamponano ma, allo stesso tempo, portano all'aumento della secrezione di acido
I principali sono i seguenti (vedi img pg.8 sbob.31)
Bicarbonato di sodio: NaHCO3
Bicarbonato di calcio: CaCO3
Sono farmaci non sistemici
Non vengono assorbiti quindi non entrano in circolo e non hanno conseguenze sistemiche
Sono farmaci sistemici
Tali farmaci vengono assorbiti quando somministrati in dosaggi che superano, stechiometricamente, l'entità dell'acidità gastrica
L'assorbimento comporta l'ingresso in circolo di tali farmaci con possibili conseguenze sistemiche (es. alcalosi sistemica)
Non producono CO2 a livello a gastrico
Non provocano distensione della parete gastrica e conseguente innesco della secrezione acida
I principali sono i seguenti (vedi img pg.8 sbob.31)
Idrossido di alluminio: Al(OH)3
Magaldrato
Idrossido di magnesio: Mg(OH)2
Molecola che in ambiente acquoso libera magnesio e alluminio
Non sono del tutto inerti
L'alluminio (Al3+) inibisce la motilità della via digerente
Il magnesio (Mg2+), causando la liberazione di motilina, stimola la motilità della via digerente
Mancata attivazione di pepsina
Stimolazione della secrezione di muco e bicarbonati
Neutralizzazione di HCl
Adsorbimento degli acidi biliari e delle tossine prodotte da H. pylori (azione specifica svolta dal magaldrato)
Trattamento della dispepsia funzionale (senso di disturbo e sconforto nella zona epigastrica, non sempre connessa all'acido)
Trattamento dell'ulcera peptidica
Trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo (GERD)
Prevenzione delle ulcere da FANS
Possiedono il pregio di funzionare all'istante
Una dose di antiacido in un momendo di sconforto gastrico conferisce un beneficio immediato, percepibile e riscontrabile
Hanno una breve durata d'azione
Possono causare stipsi (dovuta al legame di Al3+ ai gruppi fosfato)
Possono causare diarrea (dovuta a Mg2+ che causa liberazione di motilina dall'antro)
Possono interagire con altri farmaci
Modificando il pH gastrico possono ostacolare l'assorbimento di alcuni farmaci e facilitare l'assorbimento di altri farmaci
Gli antiacidi a base di Mg2+ e Al3+ possono chelare i seguenti farmaci: tetracicline, ferro, chinoloni e rifampicina
In particolare Al3+ forma un complesso non assorbibile con questi farmaci, riducendone la biodisponibilità
Alterando lo stato funzionale della mucosa gastrica alterano la velocità di assorbimento di altri farmaci
Magnesia San Pellegrino
Magaldrato
Malox
Miscela 1:1 di Mg(OH)2 e Al(OH)3 che permette di preservare la motilità intestinale
Permette di preservare la motilità intestinale per un concetto simile a quello del Malox
H2-Antagonisti
Generalità: Istamina
Collocazioni, bersagli ed effetti (vedi img pg.10 sbob.31)
I mastociti rappresentano il deposito principale di istamina
I mastociti in sede gastrointestinale sono innervati dal nervo vago e possono essere stimolati da quest'ultimo
Il mastocita diventa un'appendice del nervo che, grazie all'Ach, provoca la degranulazione istamina del mastocita
L'istamina liberata dal mastocita agisce sulle cellule parietali
I mastociti, in generale, possono essere attivati anche da diversi farmaci che, di conseguenza, provocano liberazione di istamina
Questi farmaci (es. morfina, curarizzanti, composti quaternari dell’azoto, polimixine, vancomicina...) possono interferire nelle attività istamina-dipendenti
Azioni patologiche dell'istamina
Sono mediate prevalentemente dai recettori H1
Quelle a livello gastrico sono mediate dai recettori H2
Vedi img + testo pg.11 sbob.31
La stimolazione dei recettori H2, presenti sulla cellula parietale, insieme a quella di M3 e CCK2, attiva la ATPasi Na+/K+
La stimolazione dei mastociti gastrici a secernere istamina proviene in parte dalla stimolazione vagale e in parte dalla gastrina liberata dalle cellule G
L'istamina rappresenta una sorta via comune per l'attivazione della secrezione acida
Il blocco del recettore H2 è molto efficace per controllare la secrezione acida
I mastociti in sede gastrointestinale possono essere attivati dalla gastrina secreta dalle cellule G
Farmaci H2-antagonisti attualmente disponibili
Generalità
Esempi
Famotidina
Nizatidina
Ranitidina
Roxatidina
Cimetidina
Non viene quasi più utilizzata ma è stato il primo farmaco di questa classe a produrre effetti significativi
Ancora oggi uno dei più utilizzati
Presentano tutti la stessa efficacia
Generalmente non danno problemi
Questo perchè i recettori H2 dell'istamina vengono stimolati solo in condizione di liberazione di istamina durante processi immunologici (fisiologicamente, tali recettori non sono stimolati)
Tale condizione rende difficile avere effetti collaterali causati dal blocco degli H2 in tessuti diversi da quello gastointestinale
Talvolta si verificano effetti centrali (mal di testa, vertigini, confusione) ma sono molto estemporanei
Alcuni di questi (es. Nizatidina e Ranitidina) stimolano la motilità gastrointestinale con un meccanismo di tipo colinergico
Questi farmaci potenziano le risposta all'Ach aumentandone la liberazione e bloccando le acetilcolinesterasi
Questa attività non ha benefici particolari, al contrario, può causare crampi intestinali e ritardare lo svuotamento gastrico
Essendo un inibitore del CYP3A4 presenta interazioni metaboliche che causano efetti collaterali non presenti negli altri H2-antagonisti
Legame al recettore degli androgeni che provoca impotenza
Aumento dei livelli di estradiolo che causa ginecomastia
Aumento della secrezione di prolattina che porta a perdita della libido
Limiti
Scarsa efficacia nelle seguenti patologie
Tolleranza e rebound alla sospensione
Presenza di soggetti non-responders (20% dei trattati)
Possibile comparsa di recidive
Sindrome di Zollinger Ellison
Ulcera da FANS
Esofagite da reflusso
Emorragie gastriche
Ulcera gastrica
Fenomeno tipico degli antagonisti in generale
Essendo i recettori occupati dagli antagonisti, l'organismo ne induce la sintesi "de novo": l'aumentata espressione di recettori porta all'aumento della sensibilità del sistema
Inibitori della pompa protonica (PPI)
Generalità
Lo scopo degli PPI è quello di bloccare aspecificamente l'enzima che produce HCl (pompa protonica) senza interferire sui recettori
Bloccando l'ATPasi Na+/K+ si blocca la secrezione di acido a prescindere dallo stimolo iniziale (la pompa protonica è il terminale di tutti gli eventi innescati dalle stimolazioni recettoriali)
Omeprazolo è il prototipo di questa classe nonchè il primo ad essere messo in commercio
Meccanismo d'azione
Hanno specificità assoluta per la pompa presente nello stomaco
La pompa protonica è presente anche in altri organi (rene, colon, cervello...) ma è solo nello stomaco che i PPI vengono attivati ad un livello sufficiente per produrre il blocco dell'enzima
Es. Omeprazolo
In ambiente acido viene convertito nell'acido sulfenico che, per eliminazione di H2O, ciclizza formano sulfenamide ciclica
La sulfenamide ciclica rappresenta il farmaco attivo che, attraverso il gruppo -SH, interagisce con l'ATPasi Na+/K+ formando un ponte disolfuro che comporta l'inibizione irreversibile dell'attività enzimatica
Essendo un'inibizione irreversibile di tipo covalente, per far cessare l'azione del farmaco è necessaia nuova sintesi dell'enzima
Cinetica delle pompe protoniche
Sono presenti all’interno della cellula parietale oppure esposte sulla superficie del canalicolo secretore della cellula parietale
Le pompe funzionanti sono solo quelle esposte e l’esposizione avviene quando l'acido è necessario (in concomitanza dei pasti)
Il riempimento gastrico rappresenta il momento che presuppone l'esposizione delle pompe sul versante mucosale
Vengono somministrati per via orale
In seguito a somministrazione, orale il picco di concentrazione di farmaco nel sangue si ha dopo circa 1,5-2h
L'ideale è che l'esposizione delle pompe protoniche avvenga quando si ha il picco di concentrazione plasmatica di farmaco
Per tale motivo, il farmaco deve essere assunto 1,5-2h prima del pasto: in questo modo, quando vengono esposte le pompe protoniche, c'è la massima concentrazione di farmaco in circolo che serve per ottenere un effetto ottimale sulla secrezione acida
Il farmaco viene assunto in una forma gastroprotetta che permetta al farmaco di arrivare al duodeno dove viene assorbito in circolo
Ciò è importante perchè l'inibizione di pompa protonica si verifica solo se il farmaco arriva alla cellula parietale dal versante basale
Esempi pricipali
Pantoprazolo
Rabeprazolo
Lansoprazolo
Esomeprazolo
Omeprazolo
Vedi pg.16 sbob.31
Differenze farmacologiche
Tra i diversi PPI non ci sono grosse differenze di efficacia ma sono presenti alcune differenze farmacologiche
Tali differenze non hanno incidenza nella pratica ma le singole molecole possono avere proprietà ancillari utili in certi contesti
Esempi
Rabeprazolo ha attività anti-H.pylori
Omeprazolo ed Esomeprazolo sono in grado di ridurre l'attività enzimatica di CYP2C19 (enzima che attiva il Clopidrogel)
Associando tali farmaci al Clopidrogel si determina una diminuita attività di quest'ultimo con conseguente aumento della suscettibilità ad eventi protrombotici
In un soggetto in terapia con Clopidrogel che necessita di gastroprotezione è meglio somministrare Rabeprazolo poichè il metabolismo di quest'ultimo non coinvolge CYP2C19
Indicazioni terapeutiche
Ulcera da FANS
Emorragie gastriche
Sindrome Zollinger-Ellison
Dispepsia gastrica
Reflusso g.e. ed Esofagite erosiva
Eradicazione H.pylori
Ulcera gastrica
Prevenzione ulcera da stress
Ulcera duodenale
I PPI sono particolarmente importanti per la gastrolesività da FANS
Vedi studio pg.18 sbob.31
Svantaggi
Polimorfismo genetico (CYP2C19)
Tolleranza
Lentezza ad agire e scarsa durata
Carcinoide (?)
Scarso controllo dell’acidità notturna
Tossicità renale (?)
Ridotta efficacia nella dispepsia non-ulcerosa e nell’ulcera da stress
Costo elevato
10% dei soggetti è non-responders
Attività dipendente dal vago: nei casi in cui prevalgano i sintomi notturni si associa Ranitidina al PPI
Presunta associazione mai dimostrata della comparsa di carcinoma gastrico nei soggetti in terapia con PPI (vedi pg.18)
Associata sopratuttto all'Omeprazolo che causa nefrite interstiziale con prevalenza molto maggiore rispetto al controllo e agli altri PPI
Effetti indesiderati
Interazioni farmacologiche
Cefalea, nausea e diarrea (2-4%)
Ritardata diagnosi di cancro
Altri possibili effetti collaterali
Stato protratto di ipocloridia che causa i seguenti effetti
Colonizzazione batterica
Infezioni del tratto GI
Carcinoma gastrico, carcinode
Aumento delle ECL
Aumento della gastrinemia che causa ipertrofia della mucosa
Sostanze cancerogene
L'antisecretore maschera i sintomi tipici di un'iperproliferazione a livello gastrico, ritardandone la diagnosi
Vedi elenco (pg.19 sbob.31)