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Farmaci per le dismotilità intestinali - Coggle Diagram
Farmaci per le dismotilità intestinali
Generalità
Si suddividono in due tipologie
Procinetici
Farmaci stimolanti la motilità peristaltica, favorendo svuotamento gastrico e propulsione duodeno-digiunale
Antispastici
Farmaci che riducono l'ipertono, oltre che l'iperattività fasica del muscolo liscio
Si applicano ai disturbi della motilità, tra cui i principali sono i seguenti
Dismotilità su base neuropatica o miopatica
Dispepsie
Gastroparesi
Sindrome dell’intestino irritabile (non necessariamente riguarda il muscolo liscio)
Ileo paralitico
Spasmi intestinali, congeniti o secondari a patologie (es. diabete)
Acalasia
Disturbi congeniti, idiopatici o secondari
Stipsi
Generalità
Una delle situazioni più comuni nonchè una di quelle che vanno maggiormente trattate
Alcuni farmaci contro la stipsi agiscono attivando la motilità intestinale (stimolanti)
Cause di stipsi
La cause di stipsi sono diverse (vedi elenco pg.2 sbob.30)
Tra queste, quella di interesse farmacologico è la causa iatrogena
La stipsi iatrogena (stipsi da farmaco) è determinata da una condizione di dismotilità causata da farmaci che possono essere stati applicati anche per tutt'altro scopo, tra cui i seguenti
Antimuscarinici
Atropina
Inibisce i recettori muscarinici (uno dei fattori cardine nella regolazione della motilità intestinale)
Nonostante ciò, di norma l'atropina non viene utilizzata come regolatore della motilità intestinale in quanto può causare effetti collaterali a livello di altri sedi dotate di recettori muscarinici (cuore, ghiandole esocrine, vescica urinaria, occhio e SNC)
Farmaci atropino-simili (es. antidepressivi triciclici)
In termini di motilità intestinale hanno proprietà affini a quelle dell'atropina
Antiacidi
Calcio-antagonsiti
Verapamil
In quanto Ca-antagonista è in grado di agire sulla contrattilità del muscolo liscio sia nei vasi che nelli'intestino (dal punto di vista eccito-contrattile, muscolatura vasale e intestinale sono simili)
L'effetto di Ca-antagonisti a livello vasale si traduce in vasodilatazione
L'effetto di Ca-antagonisti a livello intestinale si traduce in inibizione della motilità peristaltica (paralisi intestinale)
Diidropiridine
A differenza del Verapamil, hanno un'attività sul muscolo liscio che va incontro a un adattamento funzionale più semplice
Di conseguenza, le diidropiridine sono meno propense a causare stipsi
Diltiazem
Meccanismo simile al Verapamil
Oppioidi
Acalasia e spasmo esofageo diffuso
Acalasia
Definisce l'incapacità dello sfintere esofageo inferiore di rilassarsi con la deglutizione e la mancata peristalsi del corpo dell'esofago
Può essere trattata con i seguenti farmaci
Nifeditina (diidropiridina) e altri Ca-antagonisti
In questo caso, l'effetto sullo sfintere esofageo inferiore diventa un obiettivo e non più un effetto collaterale (al contrario di quanto accade nella stipsi iatrogena)
Tossina botulinica
Rallentando o annulando la liberazione di Ach, permette di annullare l'attività stimolante sul muscolo liscio intestinale
Isosorbide dinitrato
Spasmo esofageo diffuso
Si definisce come alterazione spastica della peristalsi esofagea
Può essere trattata con l'utilizzo di antidepressivi triciclici o altri anti-depressivi (es. trazodone, buspirone e mirtazapina)
Presentano effetti anticolinergici per effetti secondari, rilasciando il muscolo esofageo
Presentano effetti analgesici
Sindrome dell'intestino irritabile (IBS)
Generalità
Consiste in un cluster di patologie in cui si possono riscontrare fenomeni di ipo o ipermobilitià a seconda dei casi
A seconda dei casi si utilizzano farmaci stimolanti o inibitori
Per il trattamento farmacologico si possono utilizzare atropina oppure benzodiazepine e sedativi
L'utilizzo di atropina viene mantenuto a piccole dosi (0,125mg) per evitare effetti collaterali in altre sedi
Il possibile utilizzo di benzodiazepine e sedativi dimostra che la disregolazione che caratterizza IBS non riguarda solo l'intestino ma anche i percorsi di connessione con il SNC
Il SNC può avere ripercussioni sulla motilità intestinale attraverso fattori come ansia e stress
Il SNC è costituito, oltre che da afferenze ed efferenze nervose, anche da ormoni gastrointestinali, un network citochinico e un sistema neuroimmune
Importante anche la presenza del microbiota che riveste un ruolo nella regolazione motoria intestinale attraverso la produzione di sostanze regolatorie dei network nervosi che operano nel sistema
Farmaci coinvolti
Si intercalano nella logica della motilità peristaltica
Vedi meccanismo della peristalsi: pg.4-5 sbob.30
Possono essere stimolanti o inibitori
I farmaci stimolanti generalmente svolgono la propria azione a livello del neurone motore
I farmaci inbitori generalmente agiscono inibendo l'azione di Ach sul recettore muscarinico
Vedi meccanismo d'azione dell'Ach sui recettori muscarinici della muscolatura liscia intestinale
Farmaci antispastici
Premessa
Spesso i farmaci attivi sul muscolo liscio hanno attività su diversi sistemi che possono diventare bersaglio dell'azione terapeutica o dell'azione tossica a seconda delle situazioni
Es. Nitroderivati e calcio-antagonisti presentano effetti sia sui vasi che sull'intestino (vedi pg.8 sbob.30)
Tipologie
Antispastici diretti
Generalità
Il termine "diretti" indica il fatto che agiscono direttamente sul muscolo a differenza dei neurotropi che agiscono sul SN (il quale contiene neurone, fibra e terminazione nervosa)
Tipologie
Nitroderivati
Presentano anche azione vasodilatatoria con applicazione in ambito cardio-vascolare
Per quanto riguarda la motilità intestinale sono farmaci elettivi
Sono attivi soltanto a livello dello sfintere esofageo inferiore (il cardias, differentemente dal resto del tratto GI è estremamente sensibile alla nitroglicerina)
La somministrazione di nitroglicerina è suggerita qualora sia necessaria la dilatazione dello sfintere esofageo inferiore, come nel caso dell'acalasia
Papaverino-simili (calcioantagonisti)
La papaverina è uno degli spasmolitici intestinali maggiormente efficaci ma non ha grande utilizzo nella medicina umana
Nonostante l'analoga provenienza della morfina, la papverina non presenta effetti stupefacenti
Antispastici indiretti (o misti)
Generalità
Presentano sia attività diretta che neurotropa
Esempi
Darifenacina
Flavossato
Tiropramide
Ossibutinina
Diciclomina
Antimuscarinici (antagonisti muscarinici)
Premessa
Non vengono utilizzati gli antagonisti naturali (es. atropina e scopolamina) poichè sono aspecifici e presentano effetti sistemici
Essendo molto raro trovare farmaci specifici per i sottotipi muscarinici M2 o M3, si utilizzano farmaci che basano la propria specificità per le vie digestive sulla propria cinetica
Esempi
Mebeverina
Glicopirrolato e propantelina
Entrambe sono molecole ammonioquaternarie caratterizzate da scarso assorbimento
Ipatropio
Dotato di carica positiva, quindi viene assorbito poco: questa caratteristica gli conferisce azione topica
Attraverso somministrazione per via inalatoria viene utilizzato anche per il trattamento dell'asma
Attraverso somministrazione per via orale viene utilizzato come antispastico intestinale
Presenta specificità farmacocinetica: il primo bersaglio trovato dal farmaco sono i recettori muscarinici posti sulla parete intestinale
Correlato a possibili problemi dovuti ai germi che ne modificano la struttura molecolare: l'ipatropio demetilato diventa atropina
Buscopan (N-butil-scopolamina bromuro)
Nasce dalla scopalamina resa ammonioquartenaria e a cui viene aggiunto un gruppo butile
Si presenta come un sale di bromo che sciogliendosi nell’ambiente gastrico libera la forma carica della scopolamina
Farmaci procinetici
Generalità
Hanno effetto sulla motilità propulsiva, non spastica
Attivano o potenziano l'attività peristaltica senza causare spasmi
Accellerano lo svuotamento gastrico e aumentano il transito intestinale
Si differenziano dai lassativi/purganti (es. senna e cascara)
Questi attivano neuroni del plesso mioenterico provocando un effetto stimolante su tutto il tratto gastrointestinale
Agiscono sulle prime vie digestive (stomaco, duodeno, digiuno)
L'eccezione è rappresentata da i "procinetici del colon" che attivano la motilità colica (utilizzati in caso di inertia coli)
Si differenziano dagli antiemetici
Questi modificano il riflesso del vomito agendo a livello centrale e/o sulle vie nervose
Esperimento sull'effetto procinetico (vedi pg.9 sbob.30)
Classificazione
Prima generazione
Antidopaminergici
Es: organo fosforici, fisostigmina, galantamina
Eritromicina
Vedi esperimento pg.9 sbob.30
Seconda generazione
Agonisti del recettore 5-HT4
Attivano la peristalsi
Non sono selettivi poichè agiscono anche sui recettori 5-HT3 con effetti imprevedibili sulla motilità
Es: Cisapride, Renzapride, Zacopride, Mosapride, Bromopride, Clebopride
Storici
Agonisti muscarinici
Es: Betanecolo
Analoghi della colecistochinina
Es: Ceruleina
Funziona bene ma essendo di natura peptidica deve essere somministrato per via endovenosa (accantonata perchè non molto fruibile in termini di compliance)
Anticolinesterasici
Potenziano la risposta all'Ach
Es: Neostigmina
Quelli che agiscono sul SNC (organo fosforici, fisostigmina, galantamina, ecc.) non si possono usare a scopo procinetico perchè provocano stimlazione colinergica centrale con tremori, allucinazioni, ecc.
Terza generazione
“Nuovi” agonisti del recettore 5-HT4
Molto più selettivi rispetto a quelli di seconda generazione
Es: Prucalopride (prototipo dei procinetici del colon), Tegaserod, Alizapride
Motilidi
Analoghi dell'eritromicina
Benzimidazoloni
Macrolidi che hanno attinenza con altri ormoni del tratto gastroenterico
Meccanismo d'azione
Agiscono potenziando l'attività contrattile in un tratto di intestino già sottoposto all'azione dell'Ach liberata da un neurone motore
L'azione deve essere limitata al tratto intestinale a monte rispetto a quello disteso per la presenza di contenuto intestinale
Tale limitazione non è possibile se somministra il farmaco per via endovenosa: quando arriva all'intestino non agisce solo nell'area coinvolta dalla contrazione ma sull'intestino in toto
Il neurone motore (che libera acetilcolina) è sottoposto a regolazione da parte di diversi neuroni
Stimolato dal sistema nervoso parasimpatico
Stimolato dall'Ach rilasciata dai neuroni IPAN del sistema nervoso enterico, a loro volta stimolati dalla serotonina rilasciata dalle cellule enterocromaffini
I neuroni del sistema nervoso enterico presentano due recettori per la serotonina: 5-HT3 (comporta l'inibizione del neurone motore) e 5-HT4 (comporta l'attivazione del neurone motore)
Un meccanismo d'azione dei farmaci procinetici consiste nella stimolazione dei neuroni IPAN agendo sui recettori 5-HT4
Inibito dal sistema nervoso simpatico
Inibito dalla dopamina (che si lega ai recettori D2 del neurone motore) rilasciata dai neuroni dopaminergici
Un meccanismo d'azione dei farmaci procinetici consiste nell'inibizione dei neuroni dopaminergici
Es: meccanismi d'azione della Metoclopramide (farmaco "principe" tra i procinetici)
Blocca dei recettori D2 della dopamina sul neurone motore che fa contrarre la muscolatura liscia intestinale
Esercita questa azione anche a livello del SNC provocando sia un effetto antiemetico (terapeutico) che parkinsonismo da farmaco (effetto collaterale)
L'effetto antiemetico è dovuto al blocco dei recettori D2 situati nei centri del vomito
Il parkinsonismo da farmaco è dovuto al blocco dei recettori D2 del sistema extrapiramidale
Blocca i recettori M2 sul terminale presinaptico del neurone motore: facilita la liberazione di Ach (a patto che venga stimolata la liberazione di Ach)
Libera la motilina: stimola il complesso mienterico migrante (onda peristaltiche periodicamente, a stomaco vuoto, ripulisce il lume da eventuali detriti, muco, ecc.)
Inibisce le acetilcolinesterasi
Agisce sui canali Na+ voltaggio-dipendenti acquisendo proprietà di anestetico locale
Si è notato che l'applicazione di anestetico locale sulla muscosa duodenale evoca motilità intestinale (probabilmente tale effetto si basa sull'inibizione di qualche neurone inibitorio)
Agisce sul sistema serotoninergico
Agonizza il recettore 5-HT4: stimola i neuroni IPAN che fanno sinapsi colinergica con il neurone motore
Antagonizza i recettori 5-HT3
Tale caratteristica è presente anche in altri farmaci: Cisapride, Prucalopride e Tegaserod
Cisapride, e altri farmaci sono correlati al fenomeno di torsione di punta (vedi testo + immagini pg.11-12 sbob.30)
Indicazioni
Utilizzati nel trattamento delle seguenti patologie
Stasi gastrica (gastroparesi)
Trattata con procinetici che provocano i seguenti effetti
Aumento del transito gastro-duodenale
Effetto antinausea
Nello specifico sono indicati i seguenti procinetici
Metoclopramide, Domperidone, Levosulpiride, Cisapride, Eritromicina
Adinamia ileale e ileo paralitico post-operatorio
Trattata con procinetici che provocano i seguenti effetti
Aumentata peristalsi ileale
Diminuzione del tono simpatico
Nello specifico sono indicati i seguenti procinetici
Metoclopramide e domperidone
Note aggiuntive
La cisapride è inattiva
Nelle forme miopatiche (sclerodermia, distrofia miotonica) si utilizza eritromicina
La terapia dell'ileo post-operatorio inizia spesso con la neostigmina
Se l'adinia ileale è causata da oppioidi si utilizzano antagonisti morfinici periferici
Malattia da reflusso gastro-esofageo
Trattata con procinetici che provocano i seguenti effetti
Riduzione del tempo di svuotamento gastrico
Riduzione del volume gastrico
Aumento del tono dello sfintere esofageo inferiore
Aumento della continenza pilorica
Aumento della clearance esofagea
Nello specifico sono indicati i seguenti procinetici
Metoclopramide, Cisapride, Motilidi
Inertia coli
Trattata con i "procinetici del colon": il farmaco di riferimento è la prucalopride