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Trattamento delle malattie ostruttive dell'apparato respiratorio -…
Trattamento delle malattie ostruttive dell'apparato respiratorio
Generalità
Le malattie ostruttive dell'apparato respiratorio sono 2
Asma
BPCO (Bronco-Pneumopatia Cronica Ostruttiva)
Asma e BPCO presentano sia aspetti in comune che aspetti che le differenziano (vedi tabella e testo pg.1 sbob.29)
Il concetto di farmaco broncodilatatore è strettamente correlato al concetto di aspecificità
Il broncodilatatore è in grado di rilassare il bronco indipendentemente dalla causa di broncocostrizione
Asma bronchiale
Generalità (vedi img + testo pg.1 sbob.29)
Caratterizzata dalla capacità del muscolo bronchiale di andare incontro a contrazione esagerata
L'asma è correlata al concetto di iperattività bronchiale
Il bronco di un soggetto asmatico è in grado di rispondere a stimoli contratturanti che, in soggetto sano, non sarebbero sufficienti a determinare una contrazione
I farmaci efficaci contro l'asma hanno un ruolo importante nel controllo di tale ieperattività
Questo aspetto vale sia per i farmaci antinfiammatori che per i broncodilatatori (che prima di dilatare, inibiscono la contrazione)
Tale iperattività è espressione di una disfunzione del muscolo liscio capace di liberare mediatori dell'infiammazione (cosa che normalmente non fa) tra cui alcune citochine
La presenza di mediatori infiammatori permette l'utilizzo di farmaci diretti contro di essi poichè responsabili dell'innesco dei processi di iperattività bronchiale
Tale iperattivià è alla base degli episodi broncospastici sia in un contesto acuto che di cronicità
Fattori regolatori dell'asma estrinseci
Sistema nervoso autonomo
A tal proposito si considerano i seguenti aspetti
Sistema parasimpatico e simpatico lavorano secondo un dualismo
Il sistema nervoso simpatico tende a broncodilatare per azione dell'adrenalina sui recettori β2-adrenergici
In alcune condizioni il sistema simpatico può essere disfunzionale in cui viene meno la sua azione broncodilatatoria
Possno essere presenti recettori β2-adrenergici che, a causa di polimorfismi, rispondono meno alla stimolazione
Difficilmente i farmaci agonisti adrenergici funzionano in questo caso perchè si tratta di un sistema sovrastimolato: la quota di attività residua dei recettori va incontro a desensitizzazione
ll sistema nervoso parasimpatico, tramite acetilcolina, presenta una forte azione broncocostrittiva
I recettori più importanti in tale contesto sono gli M3 e gli M2
Il sistema purinergico ha azione simile al parasimpatico e coinvolge l'adenosina
L'adenosina (che in generale rilascia la muscolatura liscia) a livello polmonare ha azione broncocostrittiva
Tale effetto dell'adenosina spesso contribuisce, insieme al parasimpatico, alla comparsa della sintomatologia
Il sistema NANC è composto da neuropeptidi del sistema nervoso afferente (soprattutto neurochinine)
Le neurochinine sono vasodilatatorie e broncocostrittorie quindi contribuiscono alla sintomatologia
Fattori umorali
ECF (Fattore chemiottattico per gli eosinofili)
NCF (Fattore chemiotattico per i neutrofili)
SRS-A (leucotrieni)
PAF (Fattore attivante le piastrine)
Istamina
Prostaglandine, bradichinina
Terapia
Obiettivi
Raggiungere e mantenere il controllo dei sintomi rapidamente (è necessario evitare il rischio di ipossia)
Prevenire riacutizzazioni della malattia
Bisogna evitare che avvenga il broncospasmo agendo su 2 fronti
Controllare lo stato infiammatorio di fondo
Controllare la probabilità che non insorgano fenomeni broncospastici acuti
Prevenire o limitare la probabilità di insorgenza di una broncocostrizione irreversibile
Rappresenta l'evoluzione naturale della malattia (soprattutto negli stadi più avanzati di malattia)
Mantenere la funzionalità respiratoria vicino alla norma
Mantenere normali livelli di attività (incluso lo sforzo fisico: stimolo che può innescare asma da sforzo)
Evitare effetti collaterali da farmaci
Prevenire lo sviluppo di una broncocostrizione irreversibile
Prevenire la morte per asma
Soddisfare le aspettative di paziente e famiglia
Componenti
La cura per l'asma prevede i seguenti aspetti (utilizzati insieme per ottimizzarne gli effetti)
Terapia antinfiammatoria (tramite corticosteroidi: antinfiammatori steroidei)
Terapia broncodilatatoria (tramite simpatico-mimetici: agonisti del recettore β2-adrenergico
Comprendono SABAs (ad azione breve) e LABAs (ad azione prolungata)
Questi non hanno effetto solo sui bronchi ma anche sui mediatori dell'infiammazione
In caso di broncocostrizione in fase acuta si utilizzano i SABAs che hanno effetto rapido ma di breve durata
Vengono applicati per via topica in modo da limitarne gli effetti collaterali sistemici
Se l'applicazione topica non è utilizzabile (es. in pazienti che non ventilano abbastanza da portare una sufficiente dose di farmaco nelle vie aeree) si predilige la via parenterale
Nel caso i β2 agonisti non siano efficaci, si ricorre ad altri broncodilatatori come le metilxantine che sono meno tollerate
Oltre all'associazione glucocorticoidi e β2-agonisti, sono utilizzati anche farmaci anticolinergici
L'acetilcolina ha un ruolo nel determinare broncocostrizione (più nella BPCO che nell'asma)
Terapia di fondo
Utile per impedire l'insorgenza della sintomatologia
Prevede l'utilizzo di farmaci inalatori topici
Antagonisti recettoriali dei leucotrieni (i leucotrieni sono fattori proinfiammatori)
Metilxantine a lento rilascio
β2-Agonisti a lunga durata d’azione (LABAs)
Cromoni
Glucocorticoidi inalatori
Anticorpi anti-IgE
Si effettua attraverso particolari dispositivi (vedi img pg.5 sbob.29)
Presentano il limite che viene inalato solo il 10/20% del farmaco somministrato
Il resto del farmaco viene deglutito quindi viene perde l'effetto terapeutico e può manifestare effetti collaterali sistemici
Glucocorticoidi
Generalità
Dervanti dal cortisolo di cui riproducono le seguenti azioni
Immunosoppressione
Questi due aspetti rappresentano l'origine degli effetti avversi dei glucocorticoidi
Numerosi effetti metabolici
Attività antinfiammatoria
Antinfiammatori efficaci ma anche molto problematici
Poco maneggevoli a causa dei numerosi effetti avversi che possono scatenare
Meccanismo d'azione
Interazione con il recettore specifico per il glucocorticoidi (GRα)
GRα è un recettore intracellulare localizzato, soprattutto, nel constesto del sistema immunitario e a livello polmonare
Normalmente GRα è stabilizzato dalle HSP che lo mantengono in stato silente
Una volta legato dal glucocorticoide, GRα si libera dalle HSP, dimerizza, e interagisce con elementi responsivi nel genoma causando iperespressione o down-regolazione
GRα può interagire con vari sistemi (es. fos-jun, NF-AT o NF-kB)
Esempio: NF-kB (fattore di trascrizione implicato nella trascrizione di molti dei geni codificanti per proteine dell'infiammazione) interagisce con il monomero di GRα formando un dimero promiscuo e impedendo l'espressione di geni dell'infiammazione
L'attività di GRα varia a seconda che sia in forma monomerica o dimerica
GRα monomerico ha attività selettiva nei confronti dell'infiammazione
Una delle sfide attuali è la ricerca di farmaci che agiscano su GRα indirizzandolo verso la forma monomerica
GRα dimerico, oltre ad avere attività antinfiammatoria, è responsabile degli effetti riguardanti metabolismo e sistema immunitario
Effetti (vedi tabella pg.6 sbob.29)
Effetti sulle cellule infiammatorie (legati all'attività immunosoppressoria)
Riduzione delle citochine
Riduzione dei mastociti
Riduzione dei linfociti T
Riduzione dei macrofagi
Riduzione degli eosinofili
Riduzione delle cellue dendritiche
Effetti sulle cellule strutturali
Diminuzione della permeabilità vascolare (attività antinfiammatoria)
Aumento dei recettori β2
I bronchi acquisiscono maggiore capacità di rispondere alle catecolamine
Riduzione della secrezione di muco dovuta all'azione delle cellule di Goblet (fenomeno tipico dell'asma)
Diminuzione delle citochine dalla muscolatura liscia delle vie aeree e dalle cellule epiteliali (attività antinfiammatoria)
Capacità sodio-ritentiva
Dovuta alla stimolazione dei recettori per i mineralcorticoidi
Farmaci utilizzati per il trattamento dell'asma
Si dividono in due tipologie
Farmaci utilizzati per il trattamento sistemico dell'asma
Utili nei seguenti casi
Casi gravi (status asmaticus)
Altre forme di infiammazione polmonare (es. sarcoidosi, sindrome eosinofilica polmonare, malattie infiammatorie interstiziali, ecc.)
Esempi (vedi tabella pg.6 sbob.29)
Alcuni di questi farmaci presentano dissociazione tra attività antinfiammatoria e capacità sodio-ritentiva
Cortisolo e cortisone (pro-farmaco convertito in cortisolo) non presentano dissociazione tra l'attività antinfiammatoria e la capacità sodio-ritentiva
Molti altri analoghi presentano dissociazione tra l'attività antinfiammatoria e la capacità sodio-ritentiva
Questi non danno problematiche relative alla ritenzione idrica (tipiche del cortisolo e di tutti i farmaci che non si dissociano)
Nessuno di questi farmaci presenta dissociazione tra attività antinfiammatoria e attività metabolica
Assente in tutte le molecole citate in tabella
Farmacaci utilizzati per il trattamento topico dell'asma
Sono corticosteroidi derivati del cortisolo, inventati e formulati per l'uso inalatorio
Fluticasone propionato
Flunisolide
Triamcinolone acetonide
Budesonide
Mometasone furoato
Beclometasone dipropionato
Presenta uno scarso effetto di primo passaggio epatico: non essendo processato efficacemente dal fegato, è correlato ad un maggior rischio di provocare effetti sistemici
Tali effetti, talvolta, possono essere ricercati nel caso in cui si voglia raggiungere il bronco anche attraverso altre vie (oltre a quella inalatoria)
Vengono somministrati attraverso nebulizzatori
I nebulizzatori sono dispositivi che forniscono dosi calibrate di farmaco combinato con una matrice di particolato in modo che possa depositarsi sulla parete bronchiale delle vie aeree superiori
Presentano una farmacocinetica particolare
Es. Budesonide forma legame esteri con acidi grassi presenti nel polmone attraverso i quali viene mantenuta in sito
Tale fenomeno facilita la deposizione del farmaco a livello delle vie aeree limitandone la quantità che entra in circolo
Presentano i seguenti effetti utili
Riduzione dell'edema
Aumento della trascrizione di geni codificanti per la lipocortina
La lipocortina è una proteina che blocca la fosfolipasi A2 (enzima che dà inizio alla cascata dell'acido arachidonico)
Bloccando la PLA2, la lipocortina blocca la cascata infiammatoria dettata dall'acido arachidonico e la sintesi di leucotrieni e PG
Riduzione degli eosinofili
Aumento della trascrizione "decoy"
Recettori che rispondono all'agonista senza trasdurne il segnale (vedi es. pg.7 sbob.29)
Effetti collaterali della terapia antiasmatica a lungo termine
Nonostante i suoi effetti siano numerosi e complicati, il cortisone è imprescindibile per il controllo dell'asma in quanto permette di controllare l'infiammazione
Effetti al SNC
Stimolazione e attivazione
Attività ansiogena
Potenziamento del sistema adrenergico
Interferenza con il metabolismo
Aumento della glicemia per azione della gluconeogenesi
Ridistribuzione del grasso corporeo che si deposita soprattutto a livello della zona subclaveare e sul dorso
Riduzione della massa muscolare magra
Farmaci β2-agonisti
Generalità
Provocano broncodilatazione attraverso la stimolazione dei recettori β2
Possono avere due tipi di azione
Azione specifica
Es. Terbutalina
Azione aspecifica
Es. Isoprenalina
Stimola, oltre che β2, anche β1 producendo effetti a livello cardiaco (inotropismo cardiaco, aumento della conduzione atrio-ventricolare, aumento dell'eccitabilità)
Abbandonata per la mortalità che può generare attraverso stimolazione cardiaca
Se usati con criterio, sono farmaci sicuri
Classificazione
Long-acting (LABAs)
Hanno azione che insorge lentamente ma dura molto di più
Es: Salmeterolo e Formoterolo
Very long-acting (ULABAs)
Usati, in associazione, più per il trattamento della BPCO (nelle forme con componente broncospastica) che delll'asma
Es: Indacaterolo, Carmoterolo, Olocaterolo, Vilanterolo
Short-acting (SABAs)
Hanno azione a breve durata e rapida insorgenza
Utili per trattare broncospasmo in emergenza
Es: Terbutalina e Salbutamolo (o Albuterolo)
Meccanismo d'azione
Eccezzione: meccanismo della Metilxantina
Inibizione della fosfodiesterasi (PDE): enzima che degrada cAMP in 5' AMP mettendo fine alla stimolazione adrenergica
Il meccanismo è diverso ma l'effetto finale rimane broncodilatatore
Meccanismo generale
Agiscono sul recettore β2, accoppiato a proteina G: la subunità Gα attiva l'adenilato ciclasi con conseguente aumento di cAMP e attivazione della PKA
La PKA è deputata a fosforilare substrati di varia natura (diversi sistemi e proteine cellulari) portando ai seguenti effetti biologici
Regolazione di proteine che entrano in gioco nella regolazione del metabolismo dei fosfoinositoli
La modulazione di tutti questi effettori cellulari da parte di PKA, porta all'inibizione della contrattilità
Aumento dell'attività dello scambiatore Na+/Ca2+
Attivazione dei canali del K+
Aumento dell'attività dell'ATPasi Na+/K+
Fenomeno dell'agonismo parziale
Fenomeno per il quale i recettori vengono indirizzati verso strade diverse caratterizzate da vie di signaling distinte
Il recettore fosforilato, legato alla β-arrestina e desensibilizzato, acquisisce una capacità di signaling propria, diversa dalla canonica
La via di signaling canonica porta a broncodilatazione e riduzione dell'attività delle cellule infiammatorie
La via di signaling alternativa assume significato opposto a quella canonica portando a broncocostrizione e attività proinfiammatoria
In base al tipo di agonista che si usa, si può indirizzare il recettore verso la via di signaling canonica o alternativa
Il legame di una molecola piuttosto che un'altra al recettore privilegia una direzione biochimica piuttosto che l'altra
Secondo tali ipotesi, trovando il giusto agonista si può ridurre il legame con la β-arrestina diminuendo il processo pro-infiammatorio
Farmacocinetica
Farmacocinetica dei SABAs
I SABAs sono molto più idrofili rispetto ai LABAs
Grazie all'idrofilia il farmaco si dispone nella biofase adiacente al recettore attivandolo intensamente e in un breve arco di tempo
Farmacocinetica dei LABAs
I LABAs sono molto più lipofili dei SABAs
Grazie alla lipofilia il farmaco si accumula, a livello della membrana, in sedi vicino al recettore su cui si verifica una stimolazione continua ma meno intensa rispetto ai SABAs
Rispetto ai SABAs, i LABAs hanno minore propensione a causare desensibilizzazione recettoriale
Fenomeno di desensibilizzazione recettoriale
Il recettore β2 è molto propenso alla desensibilizzazione
Quando l'agonista stimola β2, si attiva il pathway Gs -> cAMP -> PKA che porta a diverse attività cellulari
Una delle azioni di PKA è quella di fosforilare il recettore rendendolo suscettibile all'azione della β-arrestina
La β-arrestina lega il recettore fosforilato internalizzandolo e indirizzandolo verso le vie di degradazione
La scomparsa del recettore fa perdere alla cellula la sensibibilità nei confronti del sistema adrenergico
I LABAs hanno minore propensione a causare desensibilizzazione rispetto ai SABAs
Anticolinergici antiasmatici
Caratteristiche
Molecole a struttura quaternaria
Presentano un ammonio quaternario che conferisce loro carica positiva rendendole idrofile
Essendo idrofile, tali molecole fanno fatica ad essere assorbite e attraversare le barriere cellulari passivamente per cui entrano poco in circolo quindi si prestano per un effetto topico
Principali esempi: Ipratropio, Cimetropio, Tiotropio
Salificati con il bromo
Hanno scarsa selettività per i diversi sottotipi (M1, M2, M3 e M4)
L'azione a livello bronchiale viene svolta da M3, collocato sulle cellule di Goblet (in grado di produrre muco)
Inibendo gli M3, oltre a bloccare la broncocostrizione, si blocca anche la formazione di muco
Il Tiotropio è quello maggiormente selettivo per M3 e non presenta nessuna attività su M2
I recettori M2 sono presenti sulla terminazione colinergica a livello presinaptico: bloccando tali recettori si blocca il feed-back negativo sul rilascio di Ach
I farmaci che non bloccano il recettore M2 non bloccano il feed-back negativo evitando l'aumento della lberazione di Ach che normalmente si verifica con i bloccanti aspecifici
I recettori M2 sono presenti a livello cardiaco dove svogono azione inotropa negativa, cronotropa negativa e dromotropa negativa
Risparmiando gli M2, se una dose di Tiotropio dovesse andare in circolo, avrebbe comunque scarso effetto sul cuore causando un minor effetto collaterale tachicardizzante e atropinico-simile
Effetti collaterali
Un tempo uno dei rimedi per l'asma era la somministrazione di atropina
L'atropina, nonostante sia sufficientemente solubile, attraversa la barriera ematoencefalica quindi, ad alte dosi, dà effetti collaterali centrali
Gli anticolinergici odierni hanno meno effetti collaterali, tra cui si ricordano i seguenti
Ridotta lacrimazione
Occasionalmente palpitazioni
Secchezza delle fauci
Generalità
Utilizzati in associazione
Hanno effetto specifico sui recettori dell'acetilcolina
Bloccano i recettori che controllano la conrattilità bronchiale
Ach, oltre alla capacità di stimolare i recettori M2 sul muscolo, può contribuire a liberare neurochinine e altre sostanze contrattili
Il blocco recettoriale può coinvolgere altri mediatori della broncocostrizione
Associazioni
Lo scopo è quello di somministrare farmaci diversi insieme in modo da ridurne le dosi e aumentarne l'effetto
Si associano a farmaci β2-agonisti
Esempi
Olodaterolo + Tiotropio
Vilanterolo + Umeclidinio
Teofillina
Generalità
Sostanza conosciuta, presente in natura e che conferisce effetto stimolante ad alcune bevande (es. thè)
Fa parte della famiglia delle basi xantine
Le metilxantine fanno parte dei suoi derivati
Broncodilatatore d'eccellenza
Meccanismo d'azione
Le attività principali sono 2
Blocco della fosfodiesterasi
Blocco del recettore dell'adenosina
L'adenosina è importante nelle vie aeree ma anche nel cervello (con azione vasodilatatoria): un blocco del suo recettore determina effetti anche a livello del SNC
La teofillina è un farmaco pericoloso perchè, a dosi elevate, può portare all'insorgenza di convulsioni
Conferisce alla teofillina proprietà che ricordano il cortisone (per l'attività sul sistema immunitario) e alcuni aspetti dei broncodilatatori
Vedi schema pg.15 sbob.29
Indicazione terapeutica
Utilizzabile nel trattamento acuto dell'asma quando i β2-agonisti sono inefficaci (es. desensibilizzazione dei recettori β2)
Si utilizza sottoforma di sali (teofillinato di lisina), per facilitarne l'assorbimento sistemico, e analoghi (doxofillina)
Effetti collaterali
Dipendono dalla concentrazione ematica di farmaco
Livelli sierici tra 20-30 μg/ml: cefalea, nausea, insonnia, irritabilità
Livelli sierici tra 30-40 μg/ml: aritmie (poichè aumenta cAMP cardiaco) e ipokaliemia
Livelli sierici tra 5-15 μg/ml: attività terapeutica
Livelli sierici >40 μg/ml: aritmie gravi e morte
Hanno maggior rilievo negli anziani che, avendo un metabolismo epatico più lento, presentano effetti più evidenti
Bloccanti specifici di PDE4
Esempi: Roflumilast e Cilomilast (sostituti della teofillina)
Inibiscono la fosfodiesterasi 4 (sottotipo specifico del polmone)
Per tale motivo, dovrebbero essere le teofilline più utilizzate nel trattamento dell'asma
Antagonisti dei leucotrieni
Vedi pg.16 sbob.29
Futuro della terapia dell'asma
Vedi pg.17 sbob.29