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Farmaci impiegati nelle iperlipidemie - Coggle Diagram
Farmaci impiegati nelle iperlipidemie
Generalità
Cenni di fisiopatologia dei lipidi (vedi pg.1-2 sbob.27)
Le statine rappresentano la classe principale di tali farmaci
Il loro bersaglio è l'HMG-Coa-reduttasi (enzima importante per la sintesi di colesterolo)
Agendo a monte della sintesi di colesterolo, bloccano anche la formazione di molti intermedi (es. Geranil- e Farnesil-Pirofosfato)
Geranil- e Farnesil-Pirofosfato sono essenziali per l'isoprenilazione delle proteine: evento chimico che determina l'attivazione delle proteine stesse
Tale capacità di inibire l'isoprenilazione, spiga gli effetti pleiotropici (effetti benefici che non possono essere attribuiti alla sola diminuzione dei livelli di colesterolo) delle statine
Qualunque sia la causa dell'iperlipidemia, l'obbiettivo dei farmaci è quello di ridurre la quantità di lipidi circolanti
I valori a cui dovrebbero attestarsi i lipidi circolanti sono i seguenti
Colesterolo LDL < 130 mg/dL
Colesterolo HDL > 40 mg/dL
Colesterolo totale < 200 mg/dL
L'approccio cambia a seconda dei paesi: in America un soggetto con a 200 mg/dL viene dirattamente trattato con le statine mentre in Italia, allo stesso soggetto, si consiglia di cambiare dieta
Eccessiva presenza di lipidi circolanti sono associati a maggiore incidenza di malattia aterosclerotica
I farmaci ipolipemici sono molto efficaci nel ridurre l'incidenza di eventi cardiovascolari aterosclerotici
I farmaci ipolipemici sono i seguenti
Ezetimibe
Inibitori di CEPT
Resine leganti gli acidi biliari
Inibitori della PCSK9 (pro-protein convertase subtilisin/kexyn type 9)
Derivati dell'acido fibrico
Acidi grassi omega-3
Acido nicotinico
Statine
Acido nicotinico
Generalità
L'acido nicotinico e la sua ammide sono comprese nella niacina (o vitamina B3 o vitamina PP perchè previene la pellagra)
Dosi sopra-fisiologiche di acido nicotinico hanno effetti biologici non riconducibili a quelli della niacina: l'acido nicotinico, infatti, diventa in grado di ridurre i livelli di colesterolo plasmatico sia in individui sani che, soprattutto, in individui con ipercolesterolemia
Meccanismo d'azione
L'acido nicotinico agisce attivando il recettore GR109A: recettore metabotropico, posto negli adipociti, legato a proteina G inibitoria
Premessa: normalmente, negli adipociti, l'attivazione dei recettori β3-adrenergici determina l'aumento di cAMP con conseguente attivazione di PKA che stimola la lipolisi
Gli acidi grassi liberi derivati dalla lipolisi sono usati per la sintesi di trigliceridi e VLDL da cui derivano le LDL
Attraverso l'attivazione di GR109A, l'acido nicotinico, inibisce la formazione di cAMP determinando il blocco della lipolisi e conseguente riduzione dei livelli ematici di LDL
Utilizzi
Impiegato nel trattamento delle seguenti patologie
Iperlipidemia combinata familiare
Disbetalipoproteinemia familiare
Ipertrigliceridemia familiare (moderata o grave)
Colesterolemia familiare
Può essere utilizzato in monoterapia o in associazione con Gemfibrozil o statina
Effetti collaterali
Effetto collaterale principale
Vasodilatazione cutanea che determina il fenomeno "flushing": prurito transitorio e reversibile che perdura per 1h in seguito a somministrazione e che può interessare tutto il corpo
Tale fenomeno è legato ad un aumento dei prostanoidi vasodilatatori (prostaglandina D2 in primis) dovuto all'attivazione del recettore GR109A
Si affronta abbinando all'acido nicotinico altri farmaci come FANS (bloccano le COX e quindi la formazione di PGD2) e Laropiprant (antagonista dei recettori di PGD2)
Altri effetti collaterali
Dolori addominali
Induzione di enzimi epatici
Nausea
Effetti terapeutici
Riduzione delle VLDL
Riduzione dei trigliceridi
Riduzione del colesterolo totale
Aumento del colesterolo HDL
Derivati dell'acido fibrico (fibrati)
Esempio: Gemfibrozil
Fibrato maggiormente utilizzato in quanto ha una buona azione associato con le statine
Utilizzi
Trattamento delle iperlipoptoteinemie di tipo III e delle ipertrigliceridemie severe
Effetti terapeutici
Riduzione del colesterolo VLDL
Riduzione del colesterolo totale
Riduzione del colesterolo LDL
Aumento del colesterolo HDL
Riduzione dei trigliceridi
Meccanismo d'azione
Attivano PPAR-α (recettore intracellulare espresso nel tessuto adiposo e a livello epatico)
L'attivazione di tale recettore stimola l'ossidazione degli acidi grassi con conseguente riduzione dei livelli di trigliceridi
Farmacocinetica
Vengono bene assorbiti
Si legano molto alle proteine plasmatiche
Vengono escreti con le urine
Effetti collaterali
Eruzioni cutanee
Sintomi gastrointestinali
Interazioni farmacologiche
Potenziano l'attività degli anticoagulanti orali poichè, come questi, si legano molto alle proteine plasmatiche
La combinazione con le statine presenta efficacia biochimica ma non clinica (vedi pg.3 sbob.27)
L'interazione Gemfibrozil-statine sembra aumentare l'incidenza di miopatie da statine (principale effetto collaterale delle statine)
Resine leganti gli acidi biliari
Natura
Grandi polimeri insolubili in acqua
Meccanismo d'azione
Legano gli acidi biliari nel lume intestinale prevenendone il riassorbimento (gli acidi biliari sono riassorbiti per il 95% a livello di digiuno e ileo)
Inglbobando gli acidi biliari nel lume intestinale favoriscono l'escrezione di colesterolo
Utilizzi
Trattamento di ipercolesterolemia familiare eterozigote
Effetti terapeutici
Riduzione delle LDL
Riduzione del colesterolo
Effetti collaterali
Gonfiore addominale
Stipsi
Interazioni farmacologiche
Spesso utilizzati in combinazioni con altri farmaci
Riducono l'assorbimento di altri farmaci (questi vengono inglobati dalle resine provocandone l'escrezione)
Ezetimibe
Meccanismo d'azione
Blocca il trasportatore del colesterolo (NPC1L1) presente negli enterociti di digiuno e ileo
Effetto terapeutico
Elevata capacità di ridurre il colesterolo esogeno (proveniente in parte dalla dieta, in parte dai sali biliari)
Effetto collaterale
Per compensare l'azione del farmaco, l'organismo attiva dei sistemi che aumentano di 3/4 volte la sintesi di colesterolo endogeno
Farmacocinetica
Ben tollerata dall'organismo
Interazioni farmacologiche
L'assorbimento di Ezetimibe è ridotto dalla somministrazione di resine
La combinazione più efficace dell'Ezetimibe è quella con una statina che inibisce la sintesi di colesterolo endogeno
Vedi studi pg.4-5 sbob.27
Inibitori di CEPT
Meccansimo d'azione
Inibiscono CEPT (cholesteryl ester transfer protein): enzima che trasferisce il colesterolo dalle HDL alle LDL e VLDL
Effetti terapeutici
Aumento del colesterolo legato alle HDL
Riduzione del colesterolo legato alle LDL
Esempi
Tutti gli inibitori di CEPT sviluppati si sono dimostrati inefficaci a livello clinico
Vedi studi pg.5 sbob.27
Concetto importante: non sempre l'efficacia biochimica si riflette in un'efficacia clinica
Inibitori della PCSK9
Meccanismo d'azione
Inibiscono la PCSK9: enzima che degrada i recettori delle LDL diminuendone il numero sulla superficie del fegato (degradando tali recettori, PCSK9 aumenta i livelli plasmatici di LDL)
Effetto terapeutico
Diminuzione dei livelli plasmatici di LDL
Tipologie
Alirocumab ed Evolocumab
Sono anticorpi monoclonali
Hanno il vantaggio di poter essere utilizzati in pazienti che non rispondono bene alle statine
Gli svantaggi sono il costo elevato e il fatto che richiedano una somministrazione intramuscolo 1/2 volte al mese
Inclisiran
Si tratta di una molecola di RNA che interferisce con mRNA bloccando la produzione di PCSK9
Acidi grassi omega-3
Natura
Acidi grassi a lunga catena con saturazione distale in posizione omega-3 presenti nei pesci e in alcuni animal marini
Proprietà dei pesci e dell'alimentazione basata su di essi (vedi parti non sottolineate pg.6-7 sbob.27)
Meccanismo d'azione
Diminuiscono la sintesi e la secrezione di LDL
Aumentano l'attività della lipoproteina lipasi con conseguente diminuzione dei trigliceridi plasmatici
Azione antinfiammatoria
Azione antiaritmica
Effetti
Riduzione della formazione di placche aterosclerotiche
Riducono il rischio di eventi cardiovascolari e il rischio relativo di morte cardiaca improvvisa
Effetti antiaritmici
Possibili complicanze
Si trovano nella carne del pesche che può presentare anche livelli significativi di metilmercurio
Statine
Esempi e cenni storici
Vedi pg.7 sbob.27
Sviluppo
Le statine più vecchie hanno una struttura molto simile tra loro
Le statine più moderne presentano una struttura diversa rispetto alle originali
Lo sviluppo di nuove statine ha lo scopo di ridurre il dosaggio
Le statine più recenti sono efficaci ad un dosaggio molto minore rispetto alle più vecchie (vedi tabella pg.8, sbob.27)
Meccanismo d'azione
Tutte le statine inibiscono l'HMG-CoA reduttasi (enzima che trasforma HMG-CoA in mevalonato)
L'inibizione di HMG-CoA reduttasi diminuisce anche la produzione di isoprenoidi (essenziali per molte funzioni cellulari in quanto modificano diverse proteine a livello post-traduzionale)
Tale meccanismo giustifica gli effetti pleiotropici delle statine (le statine hanno effetti benefici anche su normocolesterolemici)
Tra gli isopreonidi inibiti dalle statine ci sono RAS e simili (Rac, Rap e Rho) che si legano a proteine G
Inibendo la formazione di RhoA le statine attivano PPAR (peroxisome proliferator–activated receptor)
PPAR esercitano attività antinfiammatoria mediata dall'inibizione del legame dell’AP-1 e NF-kB al DNA
Inibendo la prenilazione di piccole GTPasi (Ras, Rho, Rac) le statine esercitano effetto positivo sul rimodellamento cardiaco
Tale inibizione riduce la sintesi di mevalonato e, quindi, quella di colesterolo (il mevalonato è precursore metabolico del colesterolo)
Tale meccanismo giustifica gli effetti delle statine sui lipidi
Effetti terapeutici
Effetti non cardiovascolari
Possibili effetti antitumorali
Dovuti a 2 azioni svolte dalle statine
Inibizione della proliferazione cellulare
Dovuta alla mancata formazione di intermedi della via metabolica del colesterolo posti a valle di HMG-CoA reduttasi
Es. inibizione della proliferazione di cellule muscolari lisce vasali: effetto che contribuisce a contrastare le malattie aterosclerotiche
Induzione di apoptosi in alcune cellule tumorali
Una meta-analisi con molti casi di tumori non ha rilevato un effetto delle statine in tal senso ma l'ipotesi rimane aperta
Possibile trattamento del morbo di Alzheimer (AD)
Dovuto a 3 azioni svolte dalle statine
Riduzione dell'espressione di ApoE (trasportatore di colesterolo nel SNC)
Inibizione del processo antinfiammtorio causato dalla microglia
Diminuzione della sintesi di colesterolo e conseguente riduzione dell'accumulo di peptide β-amiloide
Alcuni studi hanno evidenziato una riduzione del rischio di AD associato all’uso di statine, mentre altri non hanno evidenziato alcun beneficio
Effetti cardiovascolari
Effetti sui lipidi
Vedi tabella pg.9 sbob.27
Effetti pleiotropici
Effetto antinfiammatorio
Effetto positivo sul rimodellamento cardiaco (le statine potrebbero essere utilizzate per trattare lo scompenso cardiaco)
Somministrazione
Farmaci molto diffusi
Una volta cominciata la terapia vanno assunti, per via orale, tutti i giorni per tutta la vita
Interazioni farmacologiche
Possono interagire con molti farmaci
Farmaci antiaritmici (Amiodarone)
Inibitori delle proteasi
Antibiotici macrolidi (Eritromicina)
Warfarin
Ciclosporine
Colchicina
Fibrati (Gemfibrozil)
Rappresenta l'interazione più importante poichè determina un'elevata incidenza di miopatia da statine (vedi pg.12 sbob.27)
Effetti avversi
Tossicità epatica
Determina aumento delle transaminasi
Si verifica solo in seguito a somministrazione di alti dosi
Effetti gastrointestinali
Consistono in diarrea e dolori addominali
Si verificano solo in seguito a somministrazione di alti dosi
Rabdomiolisi
Severa miopatia accompagnata da degradazione delle cellule muscolari con rilascio di mioglobina nel circolo che può causare insufficienza renale
Possibile teratogenicità
Inibiscono la formazione di colesterolo essenziale per lo sviluppo cerebrale del feto
Miopatia
Effetti muscolari (es. debolezza e dolore)
Determina notevole aumento dei livelli di creatin chinasi (CK)
La miopatia delle statine è classificata in base ai livelli di CK (la gravità della miopatia è dose-dipendente)
Dovuta all'ingresso di statine nei miociti (possibile grazie alla loro lipofilicità)
Nei miociti le statine, oltre che inibire HMG-CoA reduttasi, inibiscono la cetena respiratoria mitocondriale causando rilascio di Ca2+ dal mitocondrio che interferisce con l'omeostasi del Ca2+ del reticolo sarcoplasmatico
Tali effetti su Ca2+ e mitocondrio portano allo stress ossidativo nei miociti, apoptosi e degenerazione tessutale
Fitostatina (riso rosso)
Vedi pg.12 sbob.27
Farmacocinetica
Ci sono molti polimorfismi che alterano l'efficacia delle statine (vedi pg.9 sbob.27)
Generalità
Oltre ad avere spiccata efficacia biochimica, presentano anche elevata efficacia clinica