Proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) y su receptor (PTHR1) en tejidos normales y tumorales: enfoque en sus funciones en el osteosarcoma

Osteosarcoma (OS)

Hormona paratiroidea (PTHrP)

Son:

Neoplasia maligna

Origen

Afecta

A partir de células mesenquimales formadoras de hueso

Principalmente a los extremos de los huesos largos cerca de las regiones metafisarias

Tratamiento

Quimioterapia neoadyuvante seguida de extirpación quirúrgica del tumor y quimioterapia adyuvante

Caracteristicas

Presencia de enfermedad micrometastásica

Mutaciones de p53,

Expresión anormal de varias proteínas

Sitio afectado y desarrollo. de resistencia a la quimioterapia

Indicadores:

Presencia de metástasis y márgenes quirúrgicos satisfactorios

Respuesta del paciente a la quimioterapia

Otros

Subtipo histológico, la edad, la alta concentración sérica de lactato deshidrogenasa o fosfatasa alcalina (ALP).

Receptor 1 de la hormona paratiroidea (PTHR1)

Factor causante del síndrome de hipercalcemia humoral del cáncer

Las celulas tumorales secretan PTHrP

Presenta:

Niveles elevados de calcio en suero y un aumento de la excreción de adenosina 3′,5′-monofosfato cíclico (AMPc) en la orina

Receptor:

PTHR1

Acoplado a

Estructura:

Proteína G (GPCR) de clase B.

Contiene un dominio extracelular N-terminal (ECD) de ~ 100 a 160 residuos de aminoácidos, un dominio transmembrana (TMD) que contiene las siete hélices α que atraviesan la membrana y una cola C-terminal

Se activa

Por la unión de los aminoácidos N-terminales de PTH o PTHrP

Union a

Bucles de conexión extracelulares y a las hélices α TMD de PTHR1

Cambios conformacionales en PTHR1

Inicia señalización intracelular

A través de la

Subunidad α estimuladora de la proteína G

Síntesis de AMPc y se desencadena la PKA

Activación de la fosfolipasa C

Activa la PKC

Aumenta

Trifosfato de inositol y el calcio intracelular en los tejidos

Funciones de la PTHrP en tejidos normales y tumorales

Factor autocrino o paracrino

Procesos fisiológicos en el hueso

Regulación de la diferenciación y proliferación de condrocitos y osteoblastos en las placas de crecimiento de los huesos largos en desarrollo.

Tejido oseo

Mantiene la organización columnar de los condrocitos y ralentiza su diferenciación

Mama

PTHrP es abundante en la leche

La concentración de PTHrP en plasma aumenta durante la lactancia

Tumorigenesis

Activación de las vías de la proteína quinasa A (PKA) y C (PKC)

Regulación del crecimiento del tumor primario

Metástasis

Placenta

Regulación del transporte directo de calcio materno al feto a través de la membrana placentaria

Estimula la invasión celular de mama humano primario

La PTHrP estimula la proliferación de células tumorales

Si hay eliminación de PTHrP

Redujo el crecimiento tumoral, indujo la apoptosis de los osteoblastos y estimuló la formación de autofagosomas

Implicada en la caquexia por cáncer

Trastorno debilitante de los tejidos adiposos y del músculo esquelético

Pérdida intensiva de peso

Funciones de PTHrP en el sistema operativo

La tinción inmunohistoquímica de PTHrP demostró la presencia de la proteína en el sistema operativo en el momento de la tinción

La PTH aumenta la producción de HA en la línea celular OS similar a los osteoblastos

Regulación de la diferenciación y el crecimiento de los osteoblastos

Funciones de PTHR1

En tejidos normales y tumorales

Sistema operativo

Participa en

Homeostasis de los iones minerales.

Recambio óseo

Desarrollo esquelético

Hueso

Regula la función, diferenciación y proliferación de condrocitos y osteoblastos

Controla la liberación de calcio de la matriz

Riñón

Reabsorción de calcio en el túbulo contorneado distal

Mantenimiento de los niveles de fosfato en sangre mediante la inhibición de la reabsorción de fosfato en los túbulos distal y proximal

Aumenta la actividad de la 1α-hidroxilasa

Se a encontrado en humanos en:

Tumores primarios

Adenocarcinoma de próstata

Carcinoma colorrectal

Melanoma

Osteosarcoma

Carcinoma de células renales

Carcinoma de mama.

Estimula la progresión mediante la formación de un subtipo más agresivo

Mediados por la angiogénesis, la inflamación y la vía Wnt

Eliminación de PTHR1

Localización en OS

Estimula la diferenciación tumoral y disminuyó la invasión y el crecimiento.

Citoplasma

PTHR1

PTHrP

Se observó en en el 66% de los casos de los caninos

Se localizó en el núcleo citoplasmático de las células OS caninas en el 100% de los casos.

ARANZA SILVA MARTINEZ G2