Proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) y su receptor (PTHR1) en tejidos normales y tumorales: enfoque en sus funciones en el osteosarcoma
Osteosarcoma (OS)
Hormona paratiroidea (PTHrP)
Son:
Neoplasia maligna
Origen
Afecta
A partir de células mesenquimales formadoras de hueso
Principalmente a los extremos de los huesos largos cerca de las regiones metafisarias
Tratamiento
Quimioterapia neoadyuvante seguida de extirpación quirúrgica del tumor y quimioterapia adyuvante
Caracteristicas
Presencia de enfermedad micrometastásica
Mutaciones de p53,
Expresión anormal de varias proteínas
Sitio afectado y desarrollo. de resistencia a la quimioterapia
Indicadores:
Presencia de metástasis y márgenes quirúrgicos satisfactorios
Respuesta del paciente a la quimioterapia
Otros
Subtipo histológico, la edad, la alta concentración sérica de lactato deshidrogenasa o fosfatasa alcalina (ALP).
Receptor 1 de la hormona paratiroidea (PTHR1)
Factor causante del síndrome de hipercalcemia humoral del cáncer
Las celulas tumorales secretan PTHrP
Presenta:
Niveles elevados de calcio en suero y un aumento de la excreción de adenosina 3′,5′-monofosfato cíclico (AMPc) en la orina
Receptor:
PTHR1
Acoplado a
Estructura:
Proteína G (GPCR) de clase B.
Contiene un dominio extracelular N-terminal (ECD) de ~ 100 a 160 residuos de aminoácidos, un dominio transmembrana (TMD) que contiene las siete hélices α que atraviesan la membrana y una cola C-terminal
Se activa
Por la unión de los aminoácidos N-terminales de PTH o PTHrP
Union a
Bucles de conexión extracelulares y a las hélices α TMD de PTHR1
Cambios conformacionales en PTHR1
Inicia señalización intracelular
A través de la
Subunidad α estimuladora de la proteína G
Síntesis de AMPc y se desencadena la PKA
Activación de la fosfolipasa C
Activa la PKC
Aumenta
Trifosfato de inositol y el calcio intracelular en los tejidos
Funciones de la PTHrP en tejidos normales y tumorales
Factor autocrino o paracrino
Procesos fisiológicos en el hueso
Regulación de la diferenciación y proliferación de condrocitos y osteoblastos en las placas de crecimiento de los huesos largos en desarrollo.
Tejido oseo
Mantiene la organización columnar de los condrocitos y ralentiza su diferenciación
Mama
PTHrP es abundante en la leche
La concentración de PTHrP en plasma aumenta durante la lactancia
Tumorigenesis
Activación de las vías de la proteína quinasa A (PKA) y C (PKC)
Regulación del crecimiento del tumor primario
Metástasis
Placenta
Regulación del transporte directo de calcio materno al feto a través de la membrana placentaria
Estimula la invasión celular de mama humano primario
La PTHrP estimula la proliferación de células tumorales
Si hay eliminación de PTHrP
Redujo el crecimiento tumoral, indujo la apoptosis de los osteoblastos y estimuló la formación de autofagosomas
Implicada en la caquexia por cáncer
Trastorno debilitante de los tejidos adiposos y del músculo esquelético
Pérdida intensiva de peso
Funciones de PTHrP en el sistema operativo
La tinción inmunohistoquímica de PTHrP demostró la presencia de la proteína en el sistema operativo en el momento de la tinción
La PTH aumenta la producción de HA en la línea celular OS similar a los osteoblastos
Regulación de la diferenciación y el crecimiento de los osteoblastos
Funciones de PTHR1
En tejidos normales y tumorales
Sistema operativo
Participa en
Homeostasis de los iones minerales.
Recambio óseo
Desarrollo esquelético
Hueso
Regula la función, diferenciación y proliferación de condrocitos y osteoblastos
Controla la liberación de calcio de la matriz
Riñón
Reabsorción de calcio en el túbulo contorneado distal
Mantenimiento de los niveles de fosfato en sangre mediante la inhibición de la reabsorción de fosfato en los túbulos distal y proximal
Aumenta la actividad de la 1α-hidroxilasa
Se a encontrado en humanos en:
Tumores primarios
Adenocarcinoma de próstata
Carcinoma colorrectal
Melanoma
Osteosarcoma
Carcinoma de células renales
Carcinoma de mama.
Estimula la progresión mediante la formación de un subtipo más agresivo
Mediados por la angiogénesis, la inflamación y la vía Wnt
Eliminación de PTHR1
Localización en OS
Estimula la diferenciación tumoral y disminuyó la invasión y el crecimiento.
Citoplasma
PTHR1
PTHrP
Se observó en en el 66% de los casos de los caninos
Se localizó en el núcleo citoplasmático de las células OS caninas en el 100% de los casos.
ARANZA SILVA MARTINEZ G2