Interação Fármaco-receptor
Alvos Farmacológicos
São as macromoléculas que os fármacos vão interagir
Podem estar dispersos de diversas maneiras
A duração da ação de um fármaco depende:
Do tempo que o fármaco está ligado ao receptor
Se o efeito se mantém mesmo após o fármaco se dissociar
Até que o complexo F - R seja destruído ou dessensibilizado,
Conceitos importantes
Afinidade
Seletividade
Especificidade
Medida da força de ligação do fármaco ao seu receptor
É relativa, depende da dose. Exemplo: AAS, em baixas doses é seletivo, de forma a inibir somente a cicloxigenase 1
É absoluta, porém irreal. Não existe fármaco específico, apenas seletivo!
Princípios da interação fármaco-receptor
Teoria da ocupação - Clark
"O efeito de um fármaco é diretamente proporcional a fração de receptores ocupados"
0% de ocupação - 0% de efeito
100% de ocupação - 100% de efeito
Atividade intrínseca (a) - Ariens
Capacidade do fármaco de se ligar ao receptor, ativá-lo e de desencadear uma resposta.
Fármaco agonista: Se liga e ativa o receptor
Agonista parcial: O efeito da ativação é parcial, 0 < a < 1
Agonista total: O efeito da ativação é máximo, a = 1
Agonista Inverso: ao se ligar e ativar o receptor, ele diminui a resposta constitutiva do receptor, isto é, diminui o efeito basal da ligação com o receptor.
Fármaco Antagonista: Bloqueia o receptor, e não permite com que o agonista endógeno se ligue, a = 0
Um fármaco agonista irá imitar um agonista endógeno
Eficácia intrínseca - Sthepehenson
Eficácia: Característica do fármaco que descreve sua capacidade de ativar o receptor.
Distingue duas propriedades do fármaco, sua capacidade de se ligar ao receptor (Afinidade) e de ativar (Eficácia), uma vez ligado
"Um Emax não corresponde necessariamente a 100% de ocupação dos receptores, pode ocorrer de acontecer após ocupação de uma pequena fração dos mesmos"
Receptores de reserva
Quantidade mínima que deve ser ocupada para obter o efeito máximo/desejado.
Dose resposta gradual
A medida que aumenta a concentração do fármaco, aumenta-se o efeito
"Representa o efeito observado de um fármaco em função da sua concentração no compartimento receptor"
Sempre que for comprar fármacos, será utilizado a EC50, que é a concentração de fármaco que produz 50% da resposta máxima - Concentração eficaz para produzir 50% de resposta.
Potência x Eficácia
Potência
CE50: Concentração de fármaco que produz 50% de Emax.
Eficácia
A concentração em que o fármaco produz 50% da sua resposta máxima
Resposta máxima produzida pelo fármaco
Se relaciona com a CE50
Quantificação do agonismo
Superável
Não superável
O bloqueio exercido pelo antagonista é vencido quando se aumenta suficientemente a concentração do agonista. Há um aumento da Ce50 e o gráfico se desloca para a direita.
O bloqueio exercido pelo antagonista não é vencido mesmo quando se aumento suficientemente a concentração do agonista. Gráfico se desloca pra baixo.
Mecanismos moleculares geradores de antagonismo superável
Antagonismo competitivo reversível
Antagonismo alostérico
Antagonista compete com o agonista para o msm sítio de ligação, ou se liga em um sítio adjacente que tem sobreposição com o sítio ortostérico (sítio de ligação do agonista endógeno), e sua ligação é reversível.
Modulador alostérico negativo (diminui a afinidade do agonista/altera a potência), afetando (diminuindo) somente a afinidade do agonista. Neste caso, o antagonista se liga a um sítio alostérico do receptor.
Mecanismos moleculares geradores de antagonismo não-superável
Antagonismo competitivo irreversível
Antagonismo alostérico
Antagonismo indireto
Antagonista compete com o agonista para o mesmo sítio de ligação, ou se liga em um sítio adjacente que tem sobreposição com o sítio ortostérico, mas sua ligação é irreversível
Modulador alostérico negativo afetando somente a eficácia do agonista. Neste caso, o antagonista se liga a um sítio alostérico do receptor tendo efeito, predominantemente, sobre a eficácia intrínseca do agonista (diminuição)
É um caso particular de antagonismo funcional, quando o antagonista bloqueia a cadeia de eventos entre ocupação dos receptores e produção do efeito
Dose-resposta quantal
Variabilidade populacional do efeito
A dose do fármaco necessária para produzir determinado efeito em 50% é a dose eficaz média (ED50)
Nos estudo pré-clínicos dos fármacos, a dose letal mediana (LD50) é determinada nos animais de laboratório
A razão LD50/ED50 é um indicador do índice terapêutico