Please enable JavaScript.
Coggle requires JavaScript to display documents.
Farmaci antiaggreganti piastrinici - Coggle Diagram
Farmaci antiaggreganti piastrinici
Generalità
Tipologie
Analoghi della prostaciclina (Epoprostenolo, Iloprost)
Antagonisti dell’ADP (Clopidogrel, Prasugrel)
Inibitori della trombossano-sintetasi (in via di sviluppo) e antagonisti del recettore del TXA2
Antagonisti del recettore PAR-1 della trombina
Inibitori delle ciclossigenasi (Aspirina, Triflusal)
Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa (Abciximab)
Inibitori delle fosfodiesterasi (PDE)
Antiaggreganti piastrinici maggiormente utilizzati
Aspirina
Clopidrogel
Fisiologia dell'attivazione piastrinica
Vedi pg.1 sbob.26
Interventi farmacologici sull'aggregazione piastrinica
Vedi schema e relativa spiegazione pg.2 sbob.26
Utilizzo
Gli antiaggreganti piastrinici sono impiegati in pazienti con disturbi cardiovascolari con elevato rischio di sviluppare trombi
Tali farmaci sono usati nel trattamento di qualunque patologia che preveda la formazione di trombi (es. vedi pg.2 sbob.26)
Inibitori della COX
Aspirina (acido acetilsalicilico, ASA)
Capostipite dei FANS
Presenta azione analgesica, antipiretica e antinfiammatoria
Agisce inibendo COX-1 e COX-2
A differenza degli altri FANS, che inibiscono reversibilmente, l'aspirina inibisce COX-1 e COX-2 in maniera irreversibile
L'irreversibilità di tale inibizione è alla base dell'effetto antiaggregante dell'aspirina, assente negli altri FANS
Il meccanismo d'azione dell'Aspirina ha, paradossalmentte, sia effetto anti-aggregante che pro-aggregante
L'effetto antiaggregante è determinato dall'inibizione irreversibile delle COX-1 piastriniche inibendo, di conseguenza, la sintesi di trombossano A2 (TXA2)
TXA2 è un metabolita dell'acido arachidonico con azione pro-aggregante: l'inibizione della sua sintesi ha effetto antiaggregante
L'effetto proaggregante è determinato dall'inibizione della sintesi, COX-mediata, di prostaciclina (PGI2) da parte dell'endotelio
La prostaciclina PGI2 ha azione antiaggregante, di conseguenza, un'inibizione della sua sintesi ha effetto pro-aggregante
L'effetto antiaggregante (piastrinico) e quello proaggregante (endoteliale) dovrebbero annullarsi a vicenda ma ciò non accade
L'effetto piastrinico antiaggregante prevale sull'effetto endoteliale proaggregante
Ciò avviene per i seguenti 2 motivi
Le cellule endoteliali vasali, essendo dotate di nucleo, sono in grado di sintetizzare nuove COX mentre le piastrine, in quanto anucleate, non possono fare neo-sintesi
Di conseguenza, la sintesi di PGI2 nelle cellule endoteliali viene ripristinata, mentre la sintesi di TXA2 nelle piastrine rimane inibita fino a che le piastrine non vengono sostituite (7-10 giorni)
La COX-1 piastrinica è inibita a concentrazioni minori di aspirina rispetto a quella endoteliale: l'aspirina ha maggiore affinità per la COX-1 piastrinica che per quella endoteliale
Commercializzata nel 1899, risulta essere tra i farmaci più vecchi sul mercato
Attualmente, l'utilizzo principale dell'Aspirina è in qualità di antiaggregante
Coinvolta in interazioni con altri farmaci
Può interagire con altri anticoagulanti (es. Dabigatran)
Interferisce con agenti uricosurici (es. Probenecid)
Incrementa l'azione del Warfarin (attraverso lo spiazzamento dalle proteine plasmatiche e il suo effetto sulle piastrine)
Posologia e indicazioni terapeutiche
Come antiaggregante, ne viene somministrata 50-100 mg/die (dosaggio inferiore rispetto al suo impiego in qualità di antipiretico/analgesico)
Essendo fuori brevetto è un farmaco economico
Estremamente efficace nella prevenzione primaria e secondaria dell'infarto del miocardio
Nella prevenzione secondaria, in seguito ad infarto miocardico, viene usata l'associazione Aspirina + Warfarin per diminuire l'incidenza di eventi futuri (aumentando il rischio di emorragie)
Trifusal
Vedi pg.3 sbob.26
Inibitori della trombossano-sintetasi e antagonisti del recettore del TXA2
Inibitori della trombossano-sintetasi
Farmaci che bloccano l'effetto del TXA2 inibendo l'enzima deputato alla sua sintesi: la trombossano-sintetasi
Non si sono rilevati efficaci in quanto, bloccando la trombossano-sintetasi, provocano accumulo di precursori endoperossidi
Tali precursori perossidi (es. PGG2 e PGH2) hanno effetti contrastanti, anche favorenti l'aggregazione di altre piastrine
Per questo motivo, questa strategia non è stata impiegata per lo sviluppo di farmaci antiaggreganti
Antagonisti del recettore TXA2
Composti antagonisti (es. Terutroban, Ramatroban) dotati di azione bloccante nei confronti del recettori di TXA2
Normalmente, il TXA2 prodotto dalla piastrina viene riversato all'esterno e si lega al suo recettore di membrana dando origine ad una serie di eventi che porta all'aggregazione piastrinica: il ruolo dei farmaci in questione è impedire questa interazione
Farmaci di maggiore utilità rispetto agli inibitori della trombossano-sintetasi poichè, a differenza di quest'ultimi, prevengono gli effetti indesiderati dovuti all'accumulo di endoperossidi
Analoghi della prostaciclina
Generalità
Sfruttano un'altra via per impedire l'aggregazione piastrinica interagendo con il metabolismo dell'acido arachidonico
Qusta via, in particolare, coinvolge la prostaciclina (PGI2)
PGI2 è un composto prodotto dall'endotelio, dotato di azione antiaggregante: per tale motivo sono stati sviluppati farmaci analoghi di PGI2 stessa
Esempio: Iloprost
Analogo sintetico e stabile della prostaciclina (PGI2)
Non è molto utilizzato per i seguenti 2 motivi
PGI2, oltre all'azione antiaggregante, presenta anche altre azioni farmacologiche tra cui quella vasodilatatrice
Utilizzando un analogo di PGI2, come l'Iloprost, si ha, associata all'attività antiaggregante, una vasodilatazione indesiderata
Iloprost agisce sul recettore della PGI2 presente sulla membrana piastrinica causando, col tempo, la sua desensibilizzazione
Antagonisti dell'ADP
Clopidogrel
Generalità
Composto tienopiridinico
Attualmente rappresentano, insieme all'Aspirina, i farmaci maggiormente usati come anti-aggreganti
In quanto tienopiridinico, l'attività antiaggregante del Clopidrogel è dovuta all'inibizione irreversibile dei recettori P2Y12 per l'ADP, risultando antagonista di tali recettori presenti sulle piastrine
Profarmaco
Deve essere bioattivato in vivo attraverso citocromi P450
Assorbito efficientemente a livello intestinale
Escreto a livello renale
Efficace nel ridurre gli eventi ischemici in pazienti affetti da aterosclerosi
Il principale possibile effetto collaterale è l'emorragia (in particolare il sanguinamento del tratto gastrointestinale)
Polimorfismi genetici ed efficacia
I fattori genetici hanno forte influenza sull'efficacia del Clopidrogel
La bioattivazone del Clopidogrel avviene grazie all'azione di 2 citocromi P450: CYP3A e CYP2C19
Le isoforme principali del sistema CYP3A sono CYP3A4 (citocromo che metabolizza il 50% di tutti i farmaci) e CYP3A5
Il Clopidrogel si comporta in modo diverso a seconda dei vari polimorfismi che interessano CYP3A5, soprattutto nelle situazioni in cui CYP3A4 è inibito (vedi img con spiegazione pg.5 sbob.26)
Bioattivazione
I CYPs sono gli unici fattori coinvolti nella bioattivazione
PON1 (parossonasi) catalizza solo la formazione di un metabolita minore (vedi img con relativa spiegazione pg.6 sbob.26)
Interazione con altri farmaci
Interazione con Aspirina
La combinazione Clopidrogel + Aspirina ha un effetto additivo che riduce il rischio di infarto miocardico e di morte cardiovascolare
Di contro, tale combinazione aumenta anche il rischio di sanguignamento
Interazione con Omeprazolo
L'Omeprazolo (capostipite dei farmaci utilizzati per il trattamento dell'ulcera gastrica) inibisce il CYP2C19, citocromo coinvolto anche nella bioattivazione del Clopidrogel
A causa della competizione per il CYP2C19, l'associazione Clopidrogel + Omeprazolo riduce del 47% l'efficacia anti-aggregante del Clopidrogel
Come l'Omoprazolo, qualsiasi composto substrato del CYP2C19 provoca un antagonismo dell'effetto farmacologico
Meccanismo d'azione (vedi img con descrizione: pg.4 sbob.26)
Normalmente ADP, interagendo con il proprio recettore accoppiato a proteina G, diminuisce il cAMP intracellulare
La diminuzione del cAMP intracellulare comporta un'aggregazione sostenuta dalle piastrine
Il metabolita attivo del Clopidrogel blocca irreversibilmente il recettore per l'ADP portando all'aumento di cAMP intracellulare
L'aumento del cAMP intracellulare comporta una serie di reazioni che hanno effetto anti-aggregante piastrinico
Ticagrerol
Somiglianze con il Clopidrogel
Presenta lo stesso meccanismo d'azione del Clopidrogel
Differenze dal Clopidrogel
Non necessita di attivazione metabolica
Non presenta struttura tienopirinidinica
Inibitore reversibile (il Clopidrogel è irreversibile) del recettore per l'ADP
Inibitori delle fosfodiesterasi (PDE)
Premesse
La funzione piastrinica é regolata anche dai livelli di cAMP e cGMP
L'aumento dei livelli di cAMPe cGMP inibisce l'aggregazione pistrinica
Le fosfodiesterasi sono enzimi deputati al catabolismo di cAMP e cGMP
Meccanismo d'azione
Inibendo le fosfodiesterasi aumentano i livelli di cAMP e cGMP inibendo, di conseguenza, l'aggregazione piastrinica
Esempio: Dipiridamolo
Spesso somministrato in combinazione con l'aspirina
Può comportare il fenomeno di "furto coronarico", il quale può allargare le aree di danno ischemico a livello del miocardio
Inibitori del recettore PAR-1 della trombina
Meccanismo d'azione
Bloccano il recettore PAR-1 inibendo, di conseguenza, l'azione pro-aggregante svolta dalla trombina
Premesse
Il recettore PAR-1 è localizzato sulla superficie delle piastrine ed è legato a proteine G
In seguito al legame con il suo ligando principale (la trombina) si verifica una cascata di eventi che porta all'aggregazione piastrinica
Esempio: Vorapaxar
Non necessita di bioattivazione
Ha emivita molto lunga (>150h)
Potente e specifico inibitore di PAR-1
Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa (GP IIb/IIIa)
Premesse
La GP IIb/IIIa è un’integrina localizzata sulla superficie delle piastrine
Essa funge da recettore per il fibrinogeno e per il fattore di Von Willebrand che àncora (:anchor:) le piastrine sia su altre superfici che tra di loro favorendone l'aggregazione
Meccanismo d'azione
Inibiscono la GP IIb/IIIa inibendo, di conseguenza, l'aggregazione in toto
Bloccano l'aggregazione piastrinica a prescindere dallo stimolo
Esempio: Abcizimab
Frammento di anticorpo monoclonale
Oltre alla GP IIb/IIIa, è in grado di legarsi anche ad altri recettori (tra cui quello della Vitronectina)
Efficace nelle trombosi coronariche e nella prevenzione della restenosi
Il principale effetto collaterale è l'emorragia