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Farmaci anticoagulanti - Coggle Diagram
Farmaci anticoagulanti
Generalità
Fisiologia del sistema della coagulazione del sangue
Vedi immagine e descrizione pg.4 sbob.25
Farmaci che agiscono sul sistema della coagulazione
Farmaci anti-coagulanti orali
Warfarin (maggiormente rappresentato)
NAO: nuovi coagulanti orali (Apixaban, Dabigatran)
Farmaci anti-coagulanti iniettabili
Eparina e LMVH (eparina a basso peso molecolare)
Farmaci pro-coagulanti
Vitamina K (vedi pg.4 sbob.25)
Farmaci anti-coagulanti orali
Generalità
Warfarin
Farmaco maggiormente rappresentativo di questa classe
Agisce bloccando la vitamina K reduttasi
La vitamina K rimane in forma ossidata e non può fungere da cofattore per la reazione di gamma-carbossilazione dei fattori II, VII, IX e X
Essendo un antagonista della vitamina K ha una struttura che deriva da essa (vedi img pg.5 sbob.25)
Il suo effetto è ritardato di 3-5 gg
Nel sangue sono presenti tanti fattori della coagulazione già gamma-carbossilati: bisogna aspettare qualche giorno che questi si esauriscano
Esiste come miscela racemica (s) e (r)
L'attività coagulante è dovuta principalmente all'enantiomero (s)
Viene rapidamente e completamente assorbito a livello intestinale e presenta elevata biodisponibilità
Si lega molto con le proteine plasmatiche
Può avere interazioni con altri farmaci che si legano alle proteine plasmatiche (possibile fenomeno di spiazzamento)
Viene metabolizzato dal citocromo P450
Possiede l'abilità di attraversare la barriera emato-placentare e, sul feto, ha effetti teratogeni
Per questi motivi non può essere utilizzato da donne in gravidanza
Nei casi in cui la donna in gravidanza necessiti di trattamento anticoagulante (pazienti con valvole aortiche o cardiache meccaniche) si utilizza eparina che, a causa delle sue grosse dimensioni, non attraversa la barriera emato-placentare
Il passaggio da Warfarin a eparina è benefica per il feto ma aumenta i rischi per la madre: nella madre si verifica un aumento del 30% di rischio trombotico e un aumento del 15% di rischi fatali
Agisce solo in vivo (come tutti gli altri anti-coagulanti orali)
Monitoraggio dell'azione
Va monitorata nel tempo valutando il tempo di protrombina (PT)
PT è il tempo necessario per la coagulazione del plasma citrato
Viene espresso come rapporto PT ratio tra il PT del paziente in esame rispetto a un pool di plasma in soggetti sani
I risultati sono riportati come INR (International Normalized Ratio)
Bisogna utilizzare un dosaggio di farmaco tale da mantere INR compreso tra 2 e 4
L'interazione con altri farmaci può portare all'aumento o alla diminuzione dell'effetto dell'anticoagulante orale
Un aumento dell'effetto comporta un aumento del PT e conseguente rischio di emorragie
Una diminuzione dell'effetto comporta una diminuzione del PT e conseguente perdita di efficacia del farmaco
Farmaci che ne potenziano l'azione
Tipologie
Agenti che spiazzano gli anticoagulanti orali dall'albumina plasmatica
Agenti che inibiscono la riduzione della vitamina K
Agenti che riducono l'aggregazione e la funzionalità piastrinica
Agenti che diminuiscono la disponibilità della vitamina K
Agenti che inibiscono gli enzimi microsomiali epatici
Rallentano il metabolismo epatico del Warfarin potenziandone l'effetto
Conseguenze e rimedi
A seguito di tali interazioni si innalzano i valori di INR
Se INR raggiunge il valore di 5 (o poco più) è sufficiente ridurre o saltare le dosi
Se INR sale al di sopra di 5 si somministra vitamina K (per via orale o endovenosa) che contrasta l'effetto del Warfarin
Situazioni che ne riducono l'effetto
Induzione farmacometabolica: agenti che inducono l'azione di P450 aumentando il catabolismo di Warfarin
Vitamina K
Nell'alimentazione si trova nelle verdure a foglia larga
Aspetti farmacogenetici
Vedi img e relativa spiegazione pg.7 sbob.25
Pro e contro
Pro
Hanno più di 60 anni di storia
Si conoscono molti aspetti clinici e genetici
Disponibilità di un antidoto (vitamina K)
Contro
Basso indice terapeutico
Si può facilmente passare da un INR di 4 a uno di 9
Notevole variabilità interindividuale
Molteplici interazioni con farmaci e dieta
Necessità di monitoraggio continuo
Impossibilità dell'uso in gravidanza
Utilità
Prevenzione di tromboembolismi venosi ed emboli in pazienti con FA o valvole cardiache meccaniche
NAO (Nuovi Coagulanti Orali)
Generalità
Classe di anticoagulanti derivati dall'irudina (diretto inibitore della trombina)
Esempi
Dabigatran
Si assume per via orale
Inibisce direttamente (non necessita di cofattori) la trombina in modo reversibile
Utilizzato nella fibrillazione atriale (FA)
Efficace nel ridurre frequenza di ictus ed embolie
Tra gli effetti collaterali il principale è il rischio di sanguinamento in caso di emorragie
Apixaban e Rivaroxabam
Farmaci simili
Inibitori diretti del fattore XA (agiscono a monte della trombina)
Ximelagatran
Ritirato dal mercato per problemi di tossicità epatica
Presentano biodisponibilità molto variabile tra i diversi farmaci
Es. Dabigatran ha biodisponibilità particolarmente bassa
Vantaggi rispetto alla vecchia classe
Poche interazioni con dieta e altri farmaci
Semplicità di utilizzo
Dose fissa
Non necessitano di un continuo monitoraggio di INR e aggiustamenti di dose
Antidoti
In passato, l'assenza di un antidoto ha ritardato l'utilizzo di questi farmaci
I primi antidoti per NAO sono stati sviluppati solo successivamente
Variano a seconda dei farmaci
Esempi
L'antidoto per l'Apixaban è l'Andexanet
L'Andexanet è un fattore Xa modificato, simile a quello originale ma privo di attività, in grado di legare Apixaban
Nel caso del Dabigatran c'è un anticorpo che funge da antidoto
Anticoagulanti iniettabili
Tipologie
Eparina a basso peso molecolare (LMWH)
Legandosi unicamente all'antitrobina III (non gli è possibile legarsi direttamente alla trombina), porta all'inibizione del fattore X
Presenta emivita più lunga rispetto all'Eparina
Data la sua carica e peso molecolare non è assorbita dall'apparato gastrointestinale
Può essere somministrata per via endovenosa o sottocutanea
La via endovenosa ha azione immediata
La via sottocutanea, più comune, ha azione più lenta (1 ora)
Fondaparinux
Forma sintetica del pentasaccaride attraverso cui l'eparina si lega all'antitrombina III
Somministrato per via sottocutanea
Eparina
Composto ad attività anticoagulante
Famiglia di glicosamminoglicani solforati (polisaccaridi) con vario peso molecolare: da 4kDa (LMWH) a 40kDa
Contenuta nei granuli dei mastociti
Può essere di origine naturale oppure sintetica
L'eparina naturale viene estratta da polmoni e mucosa intestinale dei bovini: processo facile ed economico
Esistono diversi tipi di produzione
Da cellule in vitro
Metodo sintetico (Fondaparinux)
Metodo enzimatico
Che sia endogena o esogena è in grado di inibire la coagulazione sia in vitro che in vivo
Esercita azione anticoagulante mediante l'attivazione di antitrombina III (inibitore della trombina e altre proteasi seriniche)
L'eparina, tramite una sequenza pentasaccaridica, lega l'antitrombina III cambiandone la conformazione e accellerando di 1000 volte la sua velocità di reazione
L'Eparina svolge il suo effetto massimale quando si lega contemporaneamente sia all'antitrombina III che alla trombina
Utilizzi
L'Eparina è utilizzata per il trattamento delle seguenti patologie
In caso di posizionamento STENT
Trombosi venosa
All’interno di cateteri venosi
Embolia polmonare
Fibrillazione Atriale
Infarto miocardico acuto
Sindrome coronarica acuta
Effetti indesiderati e rimedi
Il rischio principale è quello emorragico
L'emorragia da eparina si tratta sospendendo la terapia e utilizzando la protamina solfato
La protamina solfato è una proteina a basso peso molecolare e fortemente basica che funge da antidoto per l'eparina
Per il Fondaparinux non è ancora presente nessun antidoto