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Farmaci antipertensivi - Coggle Diagram

- - - - Modificando i determinanti della PA (GC e RVP), i meccanismi regolatori sono in grado di mantenere sotto controllo la PA stessa
  - - - Controlla il volume ematico mediante la liberazione di renina (RAAS)
        
        La renina, a partire dall'angiotensinogeno, stimola la produzione di angiotensina II che ha i seguenti effetti
        
        Effetto vasocostrittore periferico
        
        L'effetto finale di RAAS è l'aumento di PA (quindi tutti i farmaci che bloccano RAAS sono antipertensivi)
        
        Stimolazione della secrezione di aldosterone (che aumenta il riassorbimento di ioni Na+ e liquidi)
    - - Responsabili del controllo pressorio rapido durante i cambiamenti posturali da orto a clinostatismo
      - L'impulso nasce dai barocettori (carotidei e non solo) attivati o inibiti dal livello di stiramento della parete vasale
        
        L'informazione viene trasmessa lungo nervi simpatici diretti al centro vasomotore bulbare
        
        Il centro vasomotore bulbare risponde regolando le resistenze vascolari periferiche e la gittata cardiaca
- - - - Agiscono a livello vasale e cardiaco
      - Interferiscono con la funzionalità del SNA simpatico
    - - Agiscono direttamente sulla muscolatura liscia vasale periferica
      - Presentano meccanismo simile ai nitrati
    - - Diminuiscono sodio e volemia
      - Agiscono a livello del nefrone
    - - Interferiscono con il RAAS
  - - - Farmaci β-bloccanti
    - - Causano rilasciamento della muscolatura liscia vasale
      - Comprendono molecole appartenenti a diverse famiglie
        
        Bloccanti dei recettori α1-adrenergici (es. Prazosina)
        
        Molecole vasodilatatrici (es. Verapamil)
        
        Alcune di queste hanno usato usi alternativi (es. Minoxidil usato per la crescita dei capelli)
        
        Antagonisti dei recettori AT1 dell'angiotensina II (es. Losartan)
    - - Entrambe queste classi non hanno più uso clinico
    - - Varie classe di diuretici
      - β-bloccanti che interferiscono indirettamente con il RAAS ostacolando il rilascio di renina
    - - Es. α-metildopa e Clonidina
- - - - α-Metildopa
      - Clonidina
    - - β-bloccanti
      - Inibitori del recettore α1 adrenergico
  - - - α-Metilnoradrenalina viene immagazzinata nelle vescicole del neurone presinaptico rimpiazzando la noradrenalina
        
        Il rilascio di α-Metilnoradrenalina ha azione antipertensiva per due fattori
        
        Rilascio di un falso neurotrasmettitore (α-Metilnoradrenalina rimpiazza la noradrenalina nelle vescicole)
        
        α-Metilnoradrenalina è agonista dei recettori α2 adrenergici (questi, quando attivati, inibiscono il rilascio di noradrenalina)
        
        Questo meccanismo si è scoperto solo dopo aver notato che l'azione della α-Metilnoradrenalina cala se associata ad antagonisti α2 adrenergici
    - - Per tale motivo presenta bassa biodisponibilità (25%)
  - - - L'attivazione di tali recettori provoca diminuzione del gittata cardiaca e distenzione dei vasi di capacitanza
    - - Sulla base di ciò si sono studiati composti che simili che producano simile effetto ipotensivo senza agire sui recettori α2A-adrenergici e quindi senza dare sedazione (es. moxonidina)
        
        La moxonidina, utilizzata in caso di ipertensione moderata, ha alta affinità per i recettori delle imidazoline e bassa affinità per i recettori α2A-adrenergici quindi ha meno effetti collaterali
    - - Stimolazione degli α2-adrenergici postsinaptici
        
        Soppressione del tono simpatico periferico influenzando sia vasi (vasodilatazione) che cuore (riduzione della gittata cardiaca)
      - Stimolazione degli α2-adrenergici presinaptici
        
        Riduzione della liberazione di noradrenalina causando ulteriore soppressione del tono simpatico periferico
  - - - Antagonisti selettivi β1 (es. metaprololo)
      - Agonisti parziali dei β (es. pinidolo)
      - Antagonisti β1 e β2 (es. propranololo)
      - Bloccanti misti β e α-adrenergici
    - - Blocco dei β1 a livello cardiaco
        
        Diminuzione di freqeunza e contrattilità cardiaca
      - Blocco dei β1 a livello renale
        
        Inibizione della secrezione di renina strocando a monte il RAAS
    - - L'effetto ipotensivo è principalmente dovuto a riduzione della gittata cardiaca e inibizione della renina
        
        Possiede anche effetto vasodilatatorio ma minore rispetto agli altri 2 (riduzione GC e inibizione renina)
      - Come tutti gli antagonisti che bloccano anche β2, il propranololo può causare effetti avversi in soggetti affetti da asma o patologie ostruttive delle vie aeree (i β2 favoriscono broncodilatazione)
  - - - In tal modo si ottiene vasodilatazione
- - - - Ad oggi è utilizzato principalmente per la sua azione iperglicemizzante: l'attivazione dei canali del K+ sulle cellule β pancreatiche inibisce la secrezione di insulina
  - - - A livello epatico, gli ioni cianuro vengono metabolizzati in tiocianato e poi escreti attraverso il rene
  - - - Attraverso l'azione di una sulfotransferasi epatica viene convertito nel composto attivo: minoxidil-NO-solfato
        
        Tale composto causa l'apertura dei canali del K+ ATP-dipendenti
        
        Tale evento determina iperpolarizzazione della cellula e diminuzione della possibilità di contrazione
        
        L'effetto finale è la vasodilatazione arteriolare
    - - Si trova spesso associato a β-bloccanti o diuretici
  - - - Esistono calcio-antagonisti, es. le diidropiridine di 3^ generazione (Amlodipina e Felodipina), che sono maggiormente selettive come antipertensivi rispetto altri
- - - - Fisiologia renale (vedi pg.6 sbob.24)
    - - La perdita di acqua è secondaria all'aumento di escrezione degli ioni (anche piccole riduzioni del riassorbimento causano ampi aumenti dell'escrezione)
    - - Tale azione può essere diretta o indiretta
        
        Diuretici dell'ansa e tiazidici hanno azione diretta su alcune cellule del nefrone
        
        I diuretici osmotici svolgono il loro effetto indirettamente modificando il contenuto del filtrato glomerulare
  - - - Diuretici risparmatori di K+ (es. Spironolattone e Amiloride)
      - Diuretici osmotici (es. Mannitolo)
      - Tiazidici (es. Idrocloritazide)
      - Inibitori di anidrasi carbonica (es. Acetazolamide)
      - Diuretici dell'ansa (es. Furosemide)
    - - Antagonisti del recettore A1 dell’adenosina
      - Antagonisti dell’ADH (Tolvaptan)
      - Inibitori di SGLT2
  - - - Sono detti diuretici drastici perchè altamente efficaci
      - Sono inibitori del simporto Na+/K+/2Cl-
        
        Inibiscono il trasporto di sale dal tubulo al tessuto interstiziale
      - Il capostipite è il Furosemide
        
        Diuretico ad alta attività in quanto può causare l'escrezione del 15%-25% di Na+ presente nel filtrato
      - Agiscono soprattutto nel tratto ascendente dell'ansa di Henle
      - Uno degli effetti avversi è la perdita di K+ escreto insieme al Na+
      - Vedi immagini pg.8 sbob.24
    - - Molto legati alle proteine plasmatiche
        
        Non passano nel filtrato glomerulare ma raggiungono il sito d'azione in seguito ad escrezione nel lume del tubulo contorto prossimale per mezzo di un trasportatore di acidi organici
      - La frazione non secreta è metabolizzata da CytP450 nel fegato
      - Ben assorbiti nel tratto gastrointestinale
      - L'effetto si esplica entro 1h dalla somministrazione e perdura per altre 6h
    - - Utilizzati insieme alla restrizione dell'apporto dietetico di sale e spesso in associazione con altre classi di diuretici
      - Utilizzati per trattare il sovraccarico di NaCl e H2O associato alle seguenti condizioni
        
        Edema polmonare
        
        Scompenso cardiaco cronico
        
        Insufficienza renale
    - - Reazione avversa principale
        
        Riduzione dei livelli plasmatici di K+ (ipokaliemia)
      - Altre reazioni avverse frequenti
        
        Ipomagnesemia e ipocalcemia
        
        Ipovolemia e ipotensione (con possibile collasso)
      - Altre reazioni avverse meno frequenti (non collegate all'azione del farmaco sul rene)
        
        Disturbi gastrointestinali
        
        Sordità
        
        Reazioni allergiche
  - - - Insufficienza cardiaca moderata
      - Edemi di vario tipo
      - Ipertensione
    - - Eliminati per via urinaria dopo secrezione tubulare (competono con l'acido urico aumentandone i livelli plasmatci
      - La durata d’azione varia da 4-6h a 48h
      - Ben assorbiti per via orale
    - - Svolgono azione diuretica di moderata intensità
      - Si legano al sito del cloro del sistema di cotrasporto Na+/Cl- bloccandone l'azione
        
        Diminuiscono il riassorbimento di Na+ e Cl-
      - Uno dei principali effetti avversi è la perdita di K+
      - Es. Idroclortiazide
    - - Notevole ipokaliemia
  - - - Mai usati in monoterapia: utilizzati sempre in associazione con altri diuretici che causano la perdita di K+
        
        Il fine è quello di diminuire la perdita di K+ causata dal diuretico associato
    - - Possono agire in due modi diversi
        
        Triamterene e Amiloride bloccano i canali Na+ nella membrana luminale dei tubuli e dei dotti collettori riducendo l'escrezione di K+
        
        Lo Spironolattone è un antagonista del recettore dell’aldosterone nelle cellule del tubulo distale
        
        Vedi fisiologia dell'aldosterone (pg.10-11 sbob.24)
        
        Tale blocco causa inibizione della ritenzione di Na+ indotta dall'aldosterone e diminuzione della concomitante secrezione di K+
  - - - Edema cerebrale
      - Ipoacusia improvvisa (prevede l'utilizzo di Mannitolo)
      - Riduzione della pressione endocranica ed intraoculare
    - - Nausea
      - Vomito
      - Cefalea
    - - Sono sostanze farmacologicamente inerti (non agiscono su recettori o canali) di peso molecolare medio, che modificano il contenuto del filtrato riducendo il riassorbimento passivo di H2O
      - Esercitano i loro effetti in tutte le zone del nefrone permeabili all’acqua (tubulo prossimale, tratto discendente, tubuli collettori)
      - Non sono molto utilizzati
  - - - Aumentano l’escrezione urinaria di HCO3- contemporaneamente a quella di Na+ e H2O
  - - - Appartengono a questa classe: caffeina, teofillina, rolofillina
        
        Caffeina e teofillina sono note per essere contenute in caffè e the
        
        La Rolofillina è stata ritirata dal mercato per i suoi effetti avversi sul SNC e la scarsa efficacia
        
        Altri antagonisti A1 per uso diuretico sono in via di sviluppo
      - Interferiscono con l’attivazione dello scambiatore Na+/H+ nelle cellule epiteliali del tubulo
    - - Usati nel trattamento della sindrome da eccesso di ADH
      - Es. Tolvaptan
      - Antagonisti non peptidici di recettori V2 della vasopressina (ADH)
        
        Vedi fisiologia di recettori V2 e vasopressina (pg.13 sbob.24)
    - - Questo trasportatore causa il riassorbimento di sodio e glucosio
      - Indicati nel diabete (come farmaci di terzo livello) per il loro effetto anche sul glucosio
- - - - Renina (vedi pg.14 sbob.24)
      - Angiotensinogeno (vedi pg.14 sbob.24)
      - Angiotensina I (vedi pg.14 sbob.24)
    - - Angiotensina II
        
        Azioni
        
        A livello della corteccia surrenalica
        
        Stimolazione della sintesi e della secrezione di aldosterone
        
        A livello renale
        
        Vasocostrizione renale
        
        Aumento del riassorbimento sodico nel tubulo prossimale
        
        Inibizione della secrezione di renina
        
        A livello vascolare
        
        Contrazione della muscolatura liscia vascolare con conseguente aumento della pressione arteriosa
        
        A livello del SNC
        
        Stimolazione dell'assunzione di liquidi
        
        Aumento della secrezione di vasopressina e ACTH
        
        A livello cardiaco
        
        Azione mitogenica per cellule muscolari cardiache e vascolari: può contribuire all'ipertrofia cardiovascolare
        
        Recettori (metabotropici): vengono legati con uguale affinità
        
        AT1
        
        Mediano gli effetti dell’angiotensina II
        
        Predominano nella muscolatura liscia vascolare contribuendo alla vasocostrizione causata dall'angiotensina II
        
        In questo tessuto i recettori AT1 sono accoppiati, tramite proteine G, a PLC e causano contrazione (in altri tessuti sono accoppiati a diversi meccanismi di trasduzione del segnale)
        
        Si trovano in: tessuto vascolare, cuore, cervello, rene, zona glomerulare corticale del surrene
        
        AT2
        
        Si trovano nella midollare del surrene, nel fegato, nel SNC
        
        Antagonizzano alcuni effetti mediati dai recettori AT1
        
        Generalità
        
        Attiva a livello di: muscolatura liscia vasale, corteccia surrenalica, rene, cuore e cervello
        
        Svolge un ruolo importante nella regolazione dell’equilibrio idro-elettrolitico e della pressione arteriosa
  - - - Più recentemente sono stati sviluppati farmaci di questo tipo attivi per via orale
  - - - Funzioni principali dell'enzima ACE
        
        Trasformazione di angiotensina I in angiotensina II
        
        Degradazione della bradichinina
    - - Inibizione dell'enzima ACE
        
        Inibizione della conversione di angiotensina I in angiotensina II
        
        Inibizione di tutti gli effetti prodotti dall'angiotensina II (aumento pressiorio in primis)
        
        Inibizione del catabolismo della bradichinina
        
        L'aumento di bradichinina porta a due conseguenze
        
        Leggero effetto antipertensivo della bradichinina che si somma a quello provocato dall'inibizione della formazione di angiotensina II (effetto positivo)
        
        L'eccessiva presenza di bradichinina provoca tosse secca (principale effetto collaterale di tali farmaci: img pg.1-2 sbob.25)
    - - Tosse secca dovuta all'eccessiva presenza di bradichinina
      - Ipotensione eccessiva in seguito a sovradossagio di tali farmaci
  - - - Per quanto riguarda le variazioni sulla pressione diastolica e sistolica, gli ACE-I presentano un leggero vantaggio dovuto ai loro effetti sulla bradichinina
      - A differenza degli ACE-I, i Sartani non causano tosse
    - - Entresto è un nuovo farmaco che consiste nella combinazione tra Sacubitril e Valsartan
        
        Valsartan è un Sartano
        
        Sacubitril è un profarmaco attivato a Sacubrilat dalle carbossiesterasi
        
        Sacubrilat inibisce la neprisilina: enzima coinvolto nel catabolismo di ANP e BNP (l'effetto è l'aumento di questi due ormoni)
        
        ANP e BNP riducono la pressione arteriosa attraverso riduzione della volemia: i recettori di questi peptidi sono dotati di attività guanilato ciclasica intrinseca per cui la loro attivazione causa aumento di cGMP e conseguente vasodilatazione
        
        Vedi img e descrizione pg.3 sbob.25
      - Utilizzato nell'insufficienza cardiaca sistematica cronica (al posto di Sartani o ACE-I)
      - L'effetto collaterale principale è l'eccessiva ipotensione dovuta a sovradosaggio
    - - Hanno come bersaglio il recettore AT1
        
        Portano al blocco delle azioni dell'angiotensina II
      - Sviluppati per ovviare al problema della tosse
      - Sviluppati partendo dalla molecola di angiotensina II: andando a sostituire alcuni a.a. si è arrivati alla produzione di Saralasina (agonista parziale, di natura peptidica, dei recettori AT1)
        
        La ricerca di altre molecole con effetti simili ma di natura non pepetidica ha portato alla scoperta dei Sartani (Losartan e Valsartan) che hanno effetto simile agli ACE-I senza causare tosse