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Farmaci antianginosi - Coggle Diagram

- - - - Altri presentano volatilità intermedia (es. nitroglicerina)
      - Altri ancora sono solidi (es. isosorbide dinitrato)
      - Alcuni sono molto volatili (es. nitrito di amile)
    - - Il loro effetto vasodilatativo dipende dalla liberazione dei gruppi NO presenti nella loro struttura molecolare
        
        Per osservare l'azione vasodilatatoria è necessario un sistema che liberi il NO esogeno così che possa attivare la catena cGMP
        
        Le molecole che presentano un maggior numero di gruppi NO e che vengono solo parzialmente denitrate, hanno emivita più lunga (3 ore) rispetto a quelle dotate di meno gruppi NO (2-8 min)
    - - L'Isosorbile dinitrato presenta 2 gruppi NO2
      - Il Tetranitrato di pentaeritrolo presenta 4 gruppi NO2
      - La Nitroglicerina presenta 3 gruppi NO2
      - Il Nitrito di amile presenta 1 gruppo NO2
  - - - Il farmaco si scioglie e viene facilmente assorbito dall'epitelio sottile e vascolarizzato presente sotto la lingua
        
        Tale via permette di raggiungere, in breve tempo, i livelli ematici di farmaco desiderati senza che questo passi dal fegato
      - Tale via ha il vantaggio di richiedere somministrazioni di dosi minori di farmaco rispetto alla via orale
      - Tale via ha lo svantaggio di garantire una durata d'azione del farmaco inferiore rispetto alla via orale (15-30 min)
        
        Tale arco di tempo risulta comunque sufficiente per risolvere attacchi acuti di angina
    - - Si applica alla somministrazione di nitrito di amile (farmaco molto volatile)
      - Consiste nel bagnare una garza con il farmaco facendo inalare quest'ultimo attraverso di essa
    - - La biodisponibilità di nitrati e nitriti assunti per via orale è molto bassa (10-20%)
      - Il farmaco ingerito raggiunge la mucosa intestinale dove viene assorbito e direttamente incanalato in vena porta verso al fegato
        
        A livello epatico nitriti e nitrati vengono denitrati da enzimi reduttasi che liberano i gruppi NO2/NO
        
        In seguito al passaggio epatico, la molecola risultante potrebbe non contenere più nessun gruppo NO (tale evento determina la bassa biodisponibilità di nitriti e nitrati assunti per via orale)
      - Tale via via ha il vantaggio di garantire una maggiore durata d'azione del farmaco rispetto ad altre vie
      - Tale via ha lo svantaggio di richiedere somministrazioni di dosi maggiori di farmaco rispetto ad altre vie
  - - - I nitriti hanno effetto vasodilatatore su tutti i vasi e su altre muscolature lisce (bronchiale, gastrointestinale, genitourinaria)
        
        Gli effetti di rilassamento muscolare generale sono di breve durata e privi di rilevante significato clinico
        
        La dilatazione dei vasi, in particolare quella delle coronarie, rappresenta l'effetto terapeutico del farmaco
    - - Anione nitrito
        
        Interagisce con Hb (contenente Fe2+) formando meta-Hb (contenente Fe3+) che ha bassa affinità per O2
        
        Tale effetto avverso rimane soltanto potenziale poichè, a dosaggi terapeutici, non si verifica: la formazione di meta-Hb è associata all'esposizione elevata a nitriti attraverso altre vie (es. consumo di carni conservate con nitriti combinata all'assunzione dei farmaci)
      - Nitrito di sodio
        
        Antidoto all'intossicazione da cianuro (vedi pg.9 sbob.23)
      - NO
        
        Aumenta il cGMP anche nelle piastrine riducendo l'aggregabilità piastrinica
        
        In linea teorica sembra un effetto positivo ma nella pratica risulta essere poco significativo
  - - - Eseistono 2 ipotesi
        
        Mancata o ridotta liberazione di NO, legata a deplezione di GSH necessario alla GST per liberare NO2 dal farmaco
        
        Ridotta attività della guanililciclasi
  - - - Gli effetti collaterali dei nitrati sono dovuti ad un eccesso di vasodilatazione che determina: ipotensioe ortostatica, tachicardia e cefalea pulsante
        
        Tali effetti sono esasperati e prolungati in presenza di farmaci inibitori della fosfodiesterasi 5 (PDA-5), es. Sildenafil (Viagra)
        
        L'assunzione combinata di nitrati e sildenafil provoca una sommazione degli effetti dei due farmaci
        
        Nitriti/Nitrati: aumento di cGMP e conseguente azione metabolica dilatatrice della muscolatura liscia
        
        La somma di tale effetti porta ad un aumento eccessivo e accumulo di cGMP che può portare a ipotensione pericolosa
        
        Sildenafil: blocco della fosfodiesterasi che metabolizza cGMP
    - - Dovuta alla reazione di nitrati e nitriti con le amine e conseguente formazione di nitrosamine (composti cancerogeni)
        
        L'aumento del rischio di tumori gastroesofagei è stato osservato in seguito al consumo di cibi conservati con nitriti e nitrati (carni processate) ma non in seguito all'utilizzo farmacologico
- - - - Seconda generazione
        
        Comprende i farmaci di prima generazione in formulazioni a lento rilascio e modificazioni chimiche della nifedipina originale
        
        Esempi: Felodipina, Isradipina, Nisoldipina e Nitrendipina
      - Terza generazione
        
        Hanno durata d'azione più lunga e il loro effetto si instaura più lentamente
        
        Esempi: Amlodipina e farmaci simili
      - Prima generazione
        
        Comprende 3 composti appartenenti a classi diverse: Verapamil, Diltiazem e nifedipina (prima diidropiridina)
        
        Il Verapamil è stato il primo Ca-antagonista clinicamente utile: ha sia effetti cardiaci (inotropi e cronotropi negativi) che vasodilatatori
  - - - Verapimil e Diltiazem possono essere somministrati anche per via endovenosa
    - - Questa proprietà è dovuta ai seguenti aspetti
        
        Tali farmaci sono metaboizzati a livello epatico (quindi si verifica un importante effetto di primo passaggio)
        
        Tali farmaci hanno un forte legame (>90%) con le proteine plasmatiche (soprattutto albumina)
    - - Ca-antagonisti di 3^ generazione hanno emivita di circa 30-50 ore
        
        Questi sono molto più semplici dal punto di vista di utilizzo e compliance
      - Ca-antagonisti di 1^ generazione hanno emivita di circa di 4 ore
  - - - Il legame del farmaco con il canale ne blocca l'apertura con conseguente riduzione della corrente di Ca+ trans-membranale
        
        Le varie sottoclassi di Ca-antagonisti si legano a siti specifici diversi dei canali del calcio L
        
        Tutti si legano alla parte interna di membrana e più efficacemente ai canali localizzati sulla membrana depolarizzata
        
        Il farmaco ha maggiore affinità nei confronti dei canali attivi
        
        Bloccando il flusso di Ca2+ si blocca l'attivazione della chinasi MLCK che fosforila le catene leggere della miosina
        
        Le conseguenze sono un'inbizione della contrazione e un rilasciamento della muscolatura liscia
  - - - Effetto sui vasi
        
        Determinano vasodilatazione: la combinazione di vasodilatazione e riduzione della contrattilità cardiaca rendono i Ca-antagonisti ottimi farmaci per il trattamento dell'angina cronica
      - :forbidden: Effetto sul muscolo scheletrico
        
        I calcio-antagonisti non hanno effetti sul muscolo scheletrico poichè questo utilizza altri pool intracellulari di Ca2+, contenuti nel reticolo sarcoplasmatico, non dipendenti dall'ingresso di calcio
      - Effetto sul cuore
        
        L'accoppiamento eccitazione-contrazione cardiaca richiede Ca2+: diminuendo Ca2+ tramite calcio-antagonisti diminuisce la contrattilità cardiaca e quindi la richiesta di O2 da parte del cuore
    - - In alcuni modelli sperimentali i calcio-antagonisti diminuiscono l'aggregazione piastrinica
      - Alcuni calcio-antagonisti possono bloccare la glicoproteina P170 (essa trasporta i farmaci antitumorali fuori dalla cellula)
        
        Questi sono potenziali adiuvanti dei chemioterapici antitumorali perchè, inibendo P170, aumentano la concentrazione di farmaco che rimane all'interno della cellula tumorale
  - - - L'eccessiva inibizione della corrente di Ca2+ cardiaca potrebbe causare una grave riduzione della forza di contrazione cardiaca (insufficienza cardiaca)
        
        Altri possibili effetti collaterali minori sono: rossore cutaneo, edema, vertigini, cefalea, nausea e stipsi
  - - - Ipertensione (per il loro effetto sui vasi)
      - Antiaritmici
      - Angina Pectoris
        
        Diminuiscono la forza di contrazione miocardica (con riduzione della richiesta miocardica di O2) e il tono vascolare (con riduzione della pressione arteriosa)
      - Tachiaritmie sopra ventricolari
      - Emorragia subaracnoidea
- - - - Angiospasmo transitorio legato a lesioni ateromatose
    - - Variabile nel tipo, frequenza e durata degli attacchi
      - Possono manifestarsi attacchi anche a riposo
      - Molto spesso è caratterizzata dalla presenza di fattori precipitanti (trombi)
    - - Detta "aterosclerotica" poichè legata all'ostruzione ateromatosa di un vaso coronarico che impedisce l'aumento del flusso sanguigno
  - - - Cardiologia interventistica (non farmacologica)
        
        Basata su angioplastica o bypass coronarico
      - Terapia farmacologica
        
        Basata su farmaci vasodilatatori che agiscono sulle coronarie: prevede, principalmente, l'utilizzo di nitrati e calcio-antagonisti (costituiscono una soluzione a breve termine della situazione)
        
        Si possono somministrare anche farmaci anticoagulanti, antiaggreganti o statine per agire sulla causa dell'ostruzione: alla base dei fenomeni ischemici ci sono placche aterosclerotiche
  - - - Al tempo, si il trattamento consisteva nella somministrazione di nitrito di ammina e nitroglicerina
    - - Ca-antagonisti (fungono da vasodilatatori)
      - Beta-bloccanti (NON sono vasodilatatori)
    - - Il paziente manifesta dolore ischemico al cuore
        
        L'angina pectoris è il sintomo principale della patologia ischemica: si manifesta come dolore opprimente al torace, in sede sottosternale
      - Tale condizione è aggravata dallo sforzo fisico
        
        Il cuore, anche in condizioni di riposo, utilizza il 75% di O2 a disposizione: durante uno sforzo fisico è richiesto, dal miocardio, un maggior apporto di O2 che si ottiene attraverso l'aumento del flusso coronarico
  - - - Utilizzo di calcio-antagonisti
        
        Diminuzione del Ca2+ intracellulare attraverso inibizione dell'ingresso di Ca2+ nella cellula muscolare liscia vascolare tramite blocco dei canali del Ca2+
      - Utilizzo di agonisti del canale per K+ (minoxidil)
        
        Stabilizzano la membrana cellulare del muscolo liscio vascolare
      - Utilizzo dei nitroderivati: nitriti e nitrati (donatori di ossido nitrico)
        
        Aumento di cGMP
      - Utilizzo di farmaci che aumentano cAMP (in linea teorica :warning:)
        
        In linea teorica essi comportano vasodilatazione ma, nella pratica, non avviene in modo adeguato: i farmaci che agiscono aumentano cAMP non sono utilizzabili nel trattamento dell'angina
        
        Confronto tra il trattamento di angina con nitrato e con dipiridamolo (farmaco che incrementa produzione di cAMP): vedi schema e relativa spiegazione a pg.8 sbob.23
- - - - Il blocco di questa corrente permette di diminuire la frequenza cardiaca
  - - - Nei pazienti che non tollerano i β-bloccanti viene utilizzato in monoterapia
      - Nei pazienti che tollerano i β-bloccanti viene utilizzato in associazione ad essi
    - - Essi sono dovuti al fatto che l'ivabradina, a livello della retina, inibisce la corrente Ih, simile a quella If cardiaca
- - - - Affinchè si abbia contrazione muscolare, la catena leggera della miosina deve essere fosforilata da una chinasi che la porta all'interazione con l'actina causando la contrazione muscolare
    - - Indipendentemente dalla fonte (endogena o esogena), NO attiva la guanilil ciclasi che trasforma GTP in cGMP
        
        cGMP favorisce la defosforilazione delle catene leggere di miosina determinando rilasciamento della muscolatura liscia vascolare (vasodilatazione)
    - - Endogena
        
        Fisiologicamente, NO viene sintetizzato dall'enzima NOS
        
        La sintesi di NO attraverso NOS avviene a partire da L-arginina (L-Arg) e ossigeno molecolare (O2)
        
        Esistono 3 tipi di NOS
        
        eNOS
        
        Forma costituitva endoteliale
        
        iNOS
        
        Forma inducibile macrofagica (presente anche in altre cellule)
        
        nNOS
        
        Forma costitutiva neuronale
      - Esogena
        
        NO deriva da nitrati e nitriti
  - - - Quando i canali del Ca2+ sono aperti, determinano l'ingresso di Ca2+ nella cellula dove, forma il complesso calcio-calmodulina
        
        Tale complesso attiva la chinasi fosforilante la catena leggera della miosina affinchè possa interasigire con l'actina determinando la contrazione muscolare
    - - Blocco dei canali del Ca2+ localizzati sulla membrana cellulare delle cellule muscolari liscie vascolari
        
        Blocco a monte della catena di attivazione della chinasi che fosforila la catena leggera della miosina
        
        Blocco della contrazione muscolare vascolare (vasodilatazione)
- - - - Angina vasospastica
        
        I Ca-antagonisti agiscono sulla causa portando a vasodilatazione e diminuendo la contrattilità sul cuore
      - Angina instabile
        
        Solitamente la causa è un trombo quindi si somministrano anticoagulanti
      - Angina da sforzo
        
        Solitamente la causa è una placca ateromatosa quindi si somministrano antiaggreganti (aspirina) e ipolipemizzanti (statine)
      - Angina pectoris
        
        Si somministrano vasodilatatori rapidi ed efficaci (es. nitrati) per via sublinguale
- - - - Vasodilatatori utilizzati nei confronti dell'angina vasospastica
    - - Diminuiscono la richiesta cardiaca di O2 (non sono vasodilatatori)
    - - Vasodilatatori che agiscono liberando NO
    - - Combattono la causa a monte della patologia