Please enable JavaScript.

Coggle requires JavaScript to display documents.

Antibiotici - Coggle Diagram

- - - - Queste causano la colorazione arancio-rosso che caratterizza le mucose e le secrezioni di alcuni pz durante il trattamento
  - - - Blocco dell'inizio della sintesi proteica
  - - - Batteri Gram-
      - Micobatteri (in primis)
        
        Rifampicina rappresenta un farmaco di prima scelta per il trattamento della TBC umana (in associazione con isoniazide, pirazinamide, etambutolo)
      - Batteri Gram+
  - - - Il pericardio rappresenta un'eccezione: a dosi terapeutiche, la concentrazione di farmaco nell'epicardio è 4 volte più bassa rispetto ad altri tessuti
  - - - Escrezione renale (30%)
      - Escrezione biliare (30%)
      - Metabolizzazione (40%)
  - - - Tale variazione è dovuta all'effetto di induzione enzimatica
        
        Importante monitorare i livelli plasamtici di Rifampicina
        
        Importante aggiustare la posologia dei farmaci co-somministrati con Rifampicina
  - - - Disturbi epatici
      - Reazioni di ipersensibilità
      - Vomito
      - Colorazione di mucose e secrezioni
      - Nausea
    - - Trombocitopenia
      - Anemia emolitica
      - Sintomi influenzali
      - IRA
- - - - Elevato assorbimento gastroenterico
      - Elevate concentrazioni tissutali e nei liquidi
      - Eliminazione attraverso la via biliare (non quella renale)
  - - - Accellerato tempo di svuotamento gastrico
      - Ipermotilità gastrica
    - - Spesso tale variazione non si traduce in nessun effetto
  - - - Es. Infezioni da Legionella, Mycoplasma, Clamydia, Toxoplasma e Helicobacter
- - - - L'azione su microrganismi anaerobi si spiega guardando la struttura del farmaco (vedi img pg.2 sbob.33)
        
        Il nitrogruppo, per esplicare la propria funzione, deve essere ridotto ad ammina (non può accadere in un ambiente ricco di O2)
        
        I batteri aerobi creano un ambiente ricco di O2 in cui il farmaco non può svolgere la propria funzione
        
        Nei tessuti (ambiente ricco di O2) il metronidazolo si trova in forma di profarmaco
  - - - Tutte le cariche e gli elettroni su O entrano a far parte di enzimi che producono radicali o che danno intermedi reattivi i quali, essendo elettrofili, attraccano nucleofili (come i gruppi NH2 delle proteine e delle basi azotate del DNA della cellula) batterica
  - - - Diminuzione o assenza di enzimi dell’idrogenosoma che attivano il farmaco riducendolo
      - Diminuzione di ferrodoxine
  - - - Un eccesso di dose rende il farmaco tossico anche per le cellule umane
      - In dosi terapeutiche è ben tollerabile dall'oragnismo umano dal momento che non si accumula
  - - - Formulazioni topiche
      - Via parenterale
      - Via orale
  - - - Oltre a questi si formano anche glucoronidi
- - - - Tale via può essere utilizzata solo nel caso in cui sono si riuscisse a prendere l'accesso venoso
  - - - Il β-lattamico distrugge la parete cellulare permettendo all'aminoglicoside di penetrare meglio
  - - - La maggiore attività nei confronti dei Gram- è dovuta al fatto che la loro membrana cellulare è bucata da porine che permettono il passaggio del farmaco attraverso un processo ATP-dipendente
        
        Dal momento che tale processo è ATP-dipendente, lo spettro d'azione degli aminoglicosidi è rivolto nei confronti degli aerobi
  - - - Non riescono ad attraversare il doppio strato fosfolipico (a meno che questo non sia "forato" da porine: come accade nei Gram-)
  - - - Impediscono il legame della metionil-tRNA formiltransferasi alla subunità 30s impedendo l'inizio della sintesi proteica
        
        Tale azione sulla sintesi proteica avviene a diversi livelli
        
        Disturbano la corretta incorporazione degli aminoacidi
        
        Alterano la struttura della membrana, o gli equilibri ionici che determinano il potenziale della membrana
        
        A causa della loro polarità possono attraversare la membrana solo attraverso le porine
        
        Disturbano l’assemblamento del polisoma
        
        Portano alla formazione di monosomi
        
        I monosomi sono strutture non funzionali alla traduzione derivate dall'interazione dell'aminoglicoside con il ribosoma
  - - - Perforazioni o alterazioni del timpano sono una controindicazione all’utilizzo topico di questi farmaci
- - - - I chinoloni agiscono solo sulle girasi
        
        Essendo le girasi enzimi ATP-dipendenti, i chinoloni non sono attivi sugli anaerobi
      - I fluorochinoloni agiscono sia sulle girasi che sulle topoisomerasi II e IV
        
        Essendo le topoisomerasi II e IV ATP-indipendenti, i fluorochinoloni hanno spettro molto più ampio in quanto possono agire sia sugli aerobi che sugli anaerobi
  - - - Aumenta lo spettro d'azione, la lipofilia e l'attività battericida
    - - Conferisce elevata attività contro i Gram+ anaerobi
      - Aumenta l'idrofilia della struttura chimica dei fluorochinoloni
      - Permette la penetrazione del farmaco nel citoplasma del microrganismo attraverso le porine
    - - Conferisce migliore stabilità metabolica, profilo farmacocinetico e lipofilia
  - - - Tali gruppi sono accettori di H+ e tendono a formare complessi con ioni bivalenti
        
        Chinoloni e fluorochinoloni possono quindi dare interazione se assunti contemporaneamente ad alimenti con alta percentuale di Ca2+ o Mg2+ al loro interno formando sali insolubili
        
        Tale evento sottrae una quantità di farmaco all'assorbimento
    - - Sono ancora preferiti nel trattamento di alcune infezioni addominali e ghiandolari (es. prostatiti) perchè tendono ad accumularsi in loco
    - - La quantità di farmaco escreto inalterato è alta
        
        Per tale motivo hanno efficiente attività contro le infezioni delle vie urinarie
- - - - Classificazione chimica
      - Classificazione basata sul meccanismo d'azione
      - Classificazione basata sullo spettro d’azione
        
        Distingue gli antibiotici in base che la loro azione sia rivolta contro batteri Gram+ o Gram-
      - Classificazione basata sull'azione battericida/batteriostatica
        
        Non assume valore assoluto perchè esistono batteriostatici che diventano battericidi in base alla dose
    - - Classificazione basata sulla solubilità
        
        Suddivide gli antibiotici in lipofili e idrofili
      - Classificazione basata sulla distribuzione tissutale
      - Classificazione basata sul tipo di microrganismo
        
        Valida se la terapia non avviene su base empirica
      - Classificazione basata su PK/PD (farmacocinetica/farmacodinamica)
        
        Distingue gli antibiotici in tempo-dipendenti e concentrazione-dipendenti
  - - - Spesso strato di peptidoglicano
    - - Strato periplasmico
      - Membrana esterna (doppio strato fosfolipidico)
        
        Presenta porine transcellulari che consentono il passaggio di molecole idrofile
      - Sottile strato di peptideglicano
  - - - Macrolidi e cloramfenicolo (si legano alla subunità 50S)
      - Aminoglicosidi e tetracicline (agiscono sulla subunità 30S)
    - - Rifampicina
        
        Inibitore della sintesi di RNA
        
        Antibiotico naturale usato nella terapia antitubercolare
      - Novobiocina
        
        Inibitore della sintesi di DNA
        
        Si lega alla subunità β della girasi batterica inattivandola (azione sinergica a quella dei chinoloni
      - Chinolonici (fluorochinoloni)
        
        Inibiscono le topoisomerasi 2 e 4 che servono per lo svolgimento e il corretto ripiegamento dell'elica del DNA
        
        Essendo le topoisomerasi ATP-dipendenti, esse sono presenti soprattutto negli aerobi: i chinolonici non sono utili contro gli anaerobi
      - Metronidazolo
        
        Metronidazolo
        
        Antibatterico e antiprotozoario
    - - Glicopeptidi (vancomicina)
      - Cicloserina
      - Lattamine o β-lattamici (penicilline, cefalosporine, monobattami e carbatenemi)
      - Monuril (fosfomicina)
    - - Polimixina B e Colistina
    - - Sulfamidici
  - - - Possono essere ottimi farmaci nonostante non uccidano il patogeno
    - - Alcuni batteriostatici, se somministrati ad alte concentrazioni, possono diventare battericidi
- - - - Hanno struttura analoga ai metaboliti della via di sintesi dell'acido folico (che non avviene nelle cellule umane)
        
        L'acido folico è fondamentale per la sintesi delle basi azotate e del tRNA
    - - Sulfanilammide occupa il sito attivo di PABA sulla diidropteroato sintetasi bloccando la sintesi di acido diidropteroico
    - - Trimetoprim occupa il sito attivo dell'acido diidrofolico sulla diidrofolato reduttasi
      - Trimetoprim è un farmaco molto sicuro
        
        La sua azione non si verifica sulla diidrofolato reduttasi umana perchè per questa il trimetoprim ha una costante di inibizione circa 10000 volte inferiori rispetto a quella batterica
  - - - A dosi molto elevate i sulfamidici causano effetti sul sistema ematopoietico con limitazione del turnover delle basi azotate
    - - Limitata con l'aumento dell'idratazione
      - Migliora con l'associazione di trimetoprim (varia la solubilità)
    - - Aumento di bilirubina libera per scarsa coniugazione epatica dovuta a diffetti enzimatici genetici
  - - - Combinazione precostituita a dose fissa (5:1) tra Sulfametossazolo e Trimetoprim
        
        Tali dosaggi consentono di raggiungere in vivo un rapporto 20:1 (Sulfa:Trim) che garantisce il superamento di MIC per entrambi
      - Il nome commerciale è Bactrim
    - - Due farmaci possono essere associati quando hanno volume di distribuzione, solubilità ed emivita comparabili (in questo possono sinergizzare sul bersaglio)
        
        Nel caso del Cotrimossazolo, tali caratteristiche vengono soddisfatte con un certo rapporto tra i dosaggi dei componenti
    - - Permette di diminuire le dosi, ridurre lo sviluppo di resistenze e ridurre il rischio di disturbi dell'ematopoiesi rispetto alla somministrazione dei soli sulfamidici
    - - Trattamento e profilassi della polmonite da Pneumocistis Jiroveci
      - Trattamento e profilassi di Toxoplasmosi
    - - Effetti avversi dei sulfamidici
      - Reazione Disulfiram-simili
        
        Così definita perchè provoca gli stessi sintomi dell'assunzione di Disulfiram (utilizzato nella disassuefazione da alcol)
        
        Il Cotrimossazolo provoca inibizione dell'aldeide deidrogenasi: se assunto con l'etanolo, si accumula acetaldeide e si manifestano i relativi effetti tossici (cefalea, nausea, febbre)
      - Altri (vedi elenco pg.6 sbob.32)
- - - - Tale fase avviene nello strato di peptidoglicano dei Gram+ che nello spazio periplasmico dei Gram-
    - - Interferiscono con la formazione di ponti tra le catene di peptidoglicano
    - - I Gram- sono intrinsecamente resistenti ai glicopeptidi a causa delle dimensioni della molecola di antibiotico che non penetra nella membrana esterna
    - - L'unica eccezione è rappresentata dalla somministrazione per via orale (os) della Vancomicina nei controndi C. difficile
  - - - Si lega alla parte terminale del dimero D-Ala-D-Ala
        
        Inibisce l'allungamento del peptidoglicano
    - - Trattamento della colite pseudomembranosa (C. difficile)
        
        Rappresenta l'unica indicazione per la sommistrazione di Vancomicina per via orale
        
        Viene sfruttato il mancato assorbimento del farmaco che, quindi, può agire come disinfettante locale con azione topica
      - Altre (vedi elenco pg.8 sbob.32)
    - - Effetti locali
        
        Dolore, tromboflebite, vomito
      - Effetti generali
        
        Fenomeni di sensibilizzazione (febbre, brividi, eruzioni cutanee, shock anafilattico)
        
        Questi causano la sindrome dell'uomo rosso, carattrizzata da evidente vasodilatazione cutanea
      - Ototossicità e nefrotossicità
    - - La resistenza alla Vancomicina è dovuta all'espressione del gene Van A che trasforma il dimero D-Ala-D-Ala in D-Alanina-lattato, il quale non viene riconosciuto dal farmaco
      - Molto diffusa
  - - - Si lega ai precursori del peptidoglicano che contengono il dipeptide D-alanina-D-alanina (muramil-pentapeptide)
        
        Blocca il trasferimento del NAG-muramil-pentapeptide alla parte in accrescimento della molecola di peptidoglicano
- - - - Cefalosporine
      - Monobattami
      - Penicilline
      - Carbapenemi
        
        Dotati di struttura resistente alle β-lattamasi ma i batteri hanno sviluppato la capacità di produrre carbapenemasi
    - - Avendo struttura simile al dimero D-alaninico, si sostituiscono ad esso fungendo da bloccanti del sito attivo dell'enzima
        
        Inibendo l'enzima provocano la terminazione dell'allungamento della struttura della parete cellulare batterica
  - - - Le penicilline naturali sono Penicillina G e Penicillina V
        
        La Penicillina G non è utilizzabile per via orale a causa della sua acido-sensibilità
        
        La Penicillina V è stata la prima penicillina attiva anche in seguito a somministrazione orale
        
        Sono ancora entrambe utilizzate contro i ceppi sensibili
      - Le penicilline di semisintesi
        
        Sviluppate partendo dallo scheletro delle penicilline naturali
        
        Modificate per ottenere migliore farmacocinetica, tollerabilità e resistenza all’azione delle β-lattamasi
        
        Ne esistono 4 gruppi
        
        Penicilline a spettro allargato
        
        Aminopenicilline (es. Amoxicillina e Ampicillina)
        
        Attraversano facilmente la membrana esterna dei Gram-
        
        Carbossipenicilline (es. Carbenicillina)
        
        Penicilline ad ampio spettro e resistenti alle penicillasi
        
        Amido-penicilline (es. mecillinam)
        
        Penicilline resistenti alle penicillasi
        
        Es. Meticillina
        
        Penicilline anti-pseudomonas
        
        Carbossipenicilline (es. Ticarcillina)
        
        Usate spesso in combinazione con altri antibiotici per allargare lo spettro d'azione
    - - Vedi tabella pg.10 sbob.32
    - - Vedi tabella pg.10 sbob.32
      - Alcune β-lattamasi (es. metallo β-lattamasi) sono più difficili da inibire perchè non utilizzano acqua nel sito attivo
      - Alcuni inibitori di β-lattamasi sono acido clavulanico e sulbactam
    - - Vedi pg.10-11 sbob.32
    - - Vedi pg.11 sbob.32
  - - - Le più utilizzate sono quelle di 3^ generazione poichè hanno spettro più ampio e sono maggiormente attive sui Gram-
        
        Tra queste è importante ricordare Ceftriazone e Ceftazidima
      - Nella 1^ generazione lo spettro d'azione comprende i Gram+
        
        Andando avanti con le generazioni lo spettro di azione si allarga
        
        Tra quelle di 1^gen. è importante ricordare Cefazolina
      - Tra quelle assumibili oralmente è importante ricordare Cefixima
    - - Esistono comunque alcune cefalosporine di 3^gen. utilizzabili per via orale
        
        Non ci sono particolari vantaggi tra assunzione orale o endovenosa
    - - Farmaco composto da una cefalosporina di 3^gen. (Ceftazidima) e un inibitore di β-lattamasi di ultima generazione (Avibactam)
        
        Grazie al suo meccanismo d'azione (vedi pg.12 sbob.32), Avibactam è in grado di aumentare la sua persistenza e la sua attività: per questo è preferito ad altri inibitori di β-lattamasi
        
        Avibactam ha dato "nuova vita" alle cefalosporine
- - - - Consiste nell'utilizzo di un antibiotico a largo spettro
      - Modalità maggiormente utilizzata, soprattutto in emergenza
      - Trattamento basato sull'esperienza iniziato sulla base di un'ipotesi clinica
    - - Quando possibile, è preferibile rispetto alla terapia empirica
      - Richiede un isolato e un antibiogramma
        
        Per tale motivo richiede tempo
        
        In alcune condizioni (es. sepsi) non si ha a disposizione il tempo necessario per utilizzare un terapia mirata
  - - - A tal proposito è necessario tenere conto delle curve concentrazione-tempo dei farmaci (vedi pg.6 sbob.33)
  - - - L'attività battericida raggiunge un plateau a concentrazioni pari a 4-5 volte la MIC e non incrementa aumentando le concentrazioni
        
        In tali casi è inutile aumentare la dose di farmaco (espone solo il paziente ad effetti avversi)
        
        In tali casi è necessaria una dose di farmaco iniziale che porti la concentrazione sopra la MIC per poi continuare con un'inclusione continua, tramite pompa di infusione, che mantenga la concentrazione sopra la MIC
        
        Per diminuire l'ampiezza delle oscillazioni di concentrazione, è meglio somministrare dosi minori ad intervalli più brevi
        
        N.B. Ad ampie oscillazioni di concentrazione corrispondono periodi di tempo più lunghi in cui la concentrazione è < MIC
    - - Vedi slide pg.7 sbob.33
    - - L'attività battericida aumenta all'aumentare delle concentrazioni plasmatiche
- - - - Unità ribosomiali diverse (40S e 60S negli eucarioti)
      - Difficoltà di penetrazione
      - Differenze strutturali
      - Diversità nelle vie biochimiche
- - - - La sua superiorità rispetto ai Fluorochinoloni è discussa
    - - Per questo motivo si è tornati al trattamento con Fosfomicina
- - - - Agiscono sulla subunità 30s
    - - Agiscono sulla subunità 50s
- - - - Inibizione della peptido-glicano sintetasi: inibizione della polimerizzazione del peptide lineare
        
        Meccanismo d'azione dei glicopeptidi (Vancomicina e Teicoplanina)
      - Inibizione della fosfatasi: inibizione della defosforilazione del lipide pirofosfato a lipide fosfato
        
        Meccanismo d'azione della Bacitracina
    - - Inibizione della trasnpeptidasi: impedimento del legame crociato tra catene lineari di peptidoglicano
        
        Meccanismo d'azione delle β-lattamine: Penicilline, Cefalosporine, Carbapenami, Monobattami
    - - Inibizione fosfo-enolpiruvato transferasi: inibizione dell'incorporazione del fosfoenolpiruvato
        
        Meccanismo d'azione della Fosfomicina
      - Inibizione d-alanino-racemasi e d-alanil-d-alanino-sintetasi: inibizione della formazione di udp-n-acetilmuramil-pentapeptide
        
        Meccanismo d'azione della Cicloserina