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Farmaci che agiscono direttamente sul sistema adrenergico (farmaci…
Farmaci che agiscono direttamente sul sistema adrenergico (farmaci recettoriali)
Generalità
Il sistema adrenergico è ubiquitario nel corpo umano e svolge un numero molto elevato di funzioni
Spesso si fa utilizzo di farmaci diretti a questo sistema per correggere diverse condizioni fisiopatologiche
Molti farmaci di uso comune, pur non essendo il loro bersaglio principale, possono interagire con il sistema adrenergico e, per questo, possono dare esiti non voluti
Ruolo farmacologico di noradrenalina e adrenalina
Presentano svariati problemi farmacocinetici
Hanno emivita molto breve (ci sono enzimi destinati specificatamente al loro catabolismo)
Non possono oltrepassare la barriera ematoencefalica
Qualsiasi effetto sul SNC è di tipo indiretto, ossia evocato in seguito a modificazioni indotte perifericamente e, solo successivamente, recepite a livello centrale
Hanno biodisponibilità nulla se somministrati per via orale (vanno somministrati per via parenterale)
Possono avere i seguenti ruoli
Decongestionanti nasali ad uso topico
Vasocostrittori associati ad anestetici locali per rallentarne l'assorbimento sistemico
Ruolo in cui è maggiormente indicata l'adrenalina
Induttori di vasocostrizione massiva in casi di ipotensione e shock
Possono causare effetti imprevisti e deleteri sul microcircolo (contrazione arteriolare)
In questi casi è più utile l'utilizzo di dopamina
Trattamenti per l'incotinenza
Ora soppiantati da altri farmaci (es. a1 agonisti)
Induttori di midriasi
Diagnosi della sindrome di Horton
Utilizzati insieme ad un simpatico-mimetico indiretto
Esperimento
Vedi pg.2 sbob.22
Dopamina
Catecolamina neurotrasmettitore presente nel sistema nervoso ortosimpatico
Si configura come inodilatatore
Farmaco capace di produrre un effetto inotropo sul cuore e, contemporaneamente, causare vasodilatazione (abilità cardine che devono avere i farmaci usati nello scompenso cardiaco)
Agisce su dei recettori propri (D1: vasodilatatori) presenti a livello basale
Ad alte concentrazioni ha attività β1 adrenergica (effetto ino+2) e provoca vasodilatazione
Al contrario dell'adrenalina, non causa riduzione del flusso ematico renale bensì lo aumenta (importante in caso di shock)
A basse concentrazioni si lega ai recettori D1 vasodilatatori presenti sul microcircolo
Non è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica quindi non ha nessun effetto a livello centrale
Per trattare patologie come il Parkinson è maggiormente indicata la levo-DOPA
Farmaci α1 agonisti
Hanno utilizzo rivolto a trattare patologie cardiovascolari (livello in cui i recettori α1 sono maggiormente rappresentati)
Il loro effetto principale è un'immediata vasocostrizione con rapido aumento dei valori medi di pressione
Tale effetto può avvenire localmente (in seguito ad utilizzi topici) o a livello sistemico (per somministrazione in bolo)
Dal momento che il farmaco è soggetto al fenomeno di diffusione, talvolta, anche la somministrazione topica può portare ad effetti sistemici
Le molecole più rappresentative di questa classe sono: Fenilefrina, Metossamina, Noradrenalina, Mefetrmina, Metraminolo
Questi principi attivi sono strutturalmente simili alla noradrenalina (vedi img pg.3 sbob.22)
Sono molto controversi: possono portare a benefici ma anche a diversi effetti collaterali (vasospasmo, locale e generalizzato, sbalzi pressori e ipertensione)
Presentano i seguenti effetti clinici
Induzione di vasocostrizione sui vasi
Utili nei seguenti casi
Riniti
Utilizzati per ridurre l'afflusso di sangue e, di conseguenza, l'edema infiammatorio
Emostasi
Utilizzati topicamente
Anestesiologia
In sinergia con un anestetico locale, ne rallentano l'assorbimento
Ipotensione
Possono essere utilizzati al posto delle catecolamine naturali poichè, rispetto a queste, hanno maggior durata d'effetto
Stimolazione del muscolo dilatatore della pupilla
Utile ai seguenti fini
Provocare midriasi (sostituiti, ad oggi, con anticolinergici)
Diagnosticare la sindrome di Horner
Contrazione del muscolo sfintere della vescica
Utile per il trattamento dell'incontinenza rallentando il flusso urinario rallentando il flusso urinario
Trattamento dell'incontinenza rallentando il flusso urinario
L'utilizzo di tali farmaci deve tener conto delle seguenti controindicazioni
Il paziente soffre di glaucoma
Gli α1 agonisti alzano la pressione intraoculare
Il paziente soffre di ipertrofia prostatica
Gli α1 agonisti rendono la minzione più difficile incentivando l’ostruzione uretrale da parte della prostata
Il paziente assume già farmaci con attività simpatico-mimetica o simpatico-agonista, anche indiretta
Gli α1 agonisti non devono essere somministrati a soggetti che seguono trattamenti a base di MAO-inibitori (antidepressivi triciclici che interferiscono positivamente con il sistema adrenergico a livello centrale e periferico)
Erbe ad azione simpatico-mimetica (es. mao-wang o efedra)
Il soggetto è iperteso o soffre di una cardiopatia latente
Un paziente con cuore scompensato, o scompenso latente, soffre molto gli aumenti pressori
Farmaci α2 agonisti
I recettori α2 adrenergici possono essere pre-sinaptici (con significato inibitorio) o post-sinaptici (eccitatori)
Se pre-sinaptici possono agire sia da autorecettori (se presenti sulla stessa sinapsi che ha liberato il neurotrasmettitore) che (se localizzati in una sinapsi diversa)
Sulla membrana pre-sinaptica sono presenti anche recettori β2 che, al contrario, favoriscono la trasmissione del segnale
La noradrenalina liberata dalla membrana pre-sinaptica può agire nelle seguenti modalità
Stimolare i β2
Per ottenere tale effetto la noradrenalina deve essere presente in concentrazioni molto elevate
La somministrazione di β2 agonisti favorisce la liberazione di catecolamine con benefici non sempre apprezzabili (tuttavia la stimolazione di questi recettori è efficace per favorire esocitosi)
Stimolare sia α2 che β2
Stimolare gli α2
Azione predominante in condizioni fisiologiche
Si genera un effetto inibitorio sul sistema (abbassamento della pressione sanguigna)
Esempio: questi recettori sono presenti nel terminale presinaptico di molti neuroni colinergici e ne regolano l'azione riducendo la quantità di Ach rilasciata
Il segnale che attiva l'azione inibitoria di tali recettori può arrivare sia da fibre adrenergiche che dall'adrenalina circolante (meccanismo importante nelle reazioni fight or flight)
I recettori α2 sono distribuiti ubiquitariamente nel corpo umano dando il vantaggio agli agonisti α2 di agire ovunque
L'ubiquitarietà di questi farmaci può anche portare ad eventuali effetti sistemici dannosi
Questi farmaci sono antipertensivi molto efficaci ma vengono usati poco perchè agiscono sia a livello periferico che centrale: la loro azione complessa ed ubiquitaria ne rende difficile l'utilizzo
Questi farmaci presentano i seguenti effetti
Effetti periferici
Ridotta peristalsi intestinale
Ridotta secrezione di insulina
Ridotte secrezioni esocrine (es. salivare e gastrointestinale)
Ridotta secrezione di umor acqueo
Tale funzione rende utile gli α2 agonisti nel trattamento del glaucoma in quanto riducono la pressione interna dell'occhio
Bradicardia
Effetti mediati da recettori α2 postsinaptici (stimolatori)
Contrazione vasale con conseguente aumento pressorio
Aumento dell'aggregazione piastrinica
Effetti centrali
Sonnolenza
Sedazione/confusione
Ipotensione
Analgesia
Impotenza: sia centrale (correlata alla sedazione) che periferica (correlata a carenze emodinamiche)
Esempi
Il capostipite e più importante farmaco di questa classe è la clonidina: agonista parziale di α2 e α1
Utilizzato come antipertensivo sotto forma di cerotto transdermico
Per altri farmaci α2 agonisti vedi pg.6 sbob.22
L'effetto primario di questi farmaci consiste nell'azione antipertensiva
L'efficacia dell'azione antipertensiva deriva dalla capacità, che questi farmaci hanno, di controllare la pressione sia a livello centrale che periferico
L'azione centrale dei farmaci α2 agonisti avviene ai seguenti livelli (vedi slides e relativa spiegazione: pg.7 sbob.22)
Vie adrenergiche bulbo-spinali (in particolare a livello periferico di cuore e vasi)
Stimolano tali vie efferenti attivando la catena dei gangli ortosimpatici paravertebrali mediante i neuroni pre-gangliari
Centro vasomotore bulbare
Inibiscono e stimolano i nuclei per abbassare l'output verso il midollo toraco-lombare
Tratto solitario
Stimolano recettori α2 post-sinaptici mimando l'azione barocettoriale
L'azione inibitoria periferica dei farmaci α2 agonisti avviene tramite la liberazione noradrenalina di origine ortosimpatica a livello di cuore e vasi
La combinazione di azione centrale e periferica porta ai seguenti risultati
Riduzione dell'attività di scarica scarica di quelle vie adrenergiche che causano un aumento del battito cardiaco e della vasocostrizione
Azione stimolatoria delle vie che inducono vasodilatazione
Questi farmaci presentano effetti secondari depressivi
Questi sono dovuti alla stimolazione di recettori α2 in altri punti che non intervengono nei meccanismi di regolazione pressoria
L'azione depressiva a livello del SNC porta a sedazione costante caratterizzata dai seguenti aspetti
Inibizione della percezione di stimoli
Confusione
Perdita di memoria
Disorientamento spazio-temporale
Le azioni sedative possono essere ricercate nel contesto di una terapia antalgica
Sul terminale sinaptico delle fibre C (che trasmettono al talamo impulsi dolorifici tramite un interneurone attivato da glutammato e sostanza p) sono presenti recettori α2 che inibiscono la secrezione di glutammato e sostanza p
Questi recettori possono essere attivati da farmaci α2 agonisti che, di conseguenza, inibiscono la trasmissione del dolore
Controllo adrenergico discendente sulla percezione del dolore (vedi img e relativa spiegazione, pg.8 sbob.22)
Tali farmaci possono essere impiegati per contrastare determinate forme di dipendenza
Questa funzione si basa sul fatto che i recettori α2 sono anche eterorecettori che agiscono sulla fibra dopaminergica
La dopamina è il neurotrasmettitore della gratificazione e, di conseguenza, è coinvolta nelle dipendenze
Stimolando tali recettori con farmaci α2 agonisti si possono controllare alcune dipendenze attraverso il blocco della trasmissione dopaminrgica (vedi img pg.9 sbob.22)
Farmaci β-agonisti
Farmaci, che agiscono sui recettori β, utilizzati nel trattamento di patologie cardiovascolari
In base alla categoria del recettore β bersaglio, sono classificabili nel seguente modo
Agonisti β2 selettivi
Riconoscono i recettori β2 (collocati nel muscolo liscio, bronchi e vasi)
Svolgono un'azione broncdilatatoria specifica ed espolosiva
β-stimolanti generali
Non sono specifici tra β1 e β2
Es. Isoprotenerolo e Isoprenalina
Agonisti β1 selettivi
Riconoscono i recettori β1 (collocati principalmente a livello cardiaco)
Hanno implicazioni nella stimolazione dell'inotropismo cardiaco
Es. Dobutamina e Prenalterolo
Gli agonisti β1 selettivi agiscono sui recettori β1, i quali presentano le seguenti azioni
Tipologia β maggiormente rappresentata a livello cardiaco (negli atrii sono presenti anche β2 con stessa funzione)
La stimolazione dei recettori β cardiaci porta ai seguenti effetti (tutti indirizzati verso l'aumento dell'azione e del lavoro cardiaco)
Stimolazione dell'automatismo (effetto batmotropo positivo)
Consiste nel facilitare la comparsa di PA
Aumento della velocità di conduzione atrio-ventricolare (effetto dromotropo positivo)
Stimolazione della contrattilità (effetto inotropo positivo)
Facilitazione del rilassamento diastolico (effetto lusitropo positivo)
L'aumento della velocità di diastole permette al cuore di preparsi più velocemente al ciclo successivo
Stimolazione della frequenza (effetto cronotropo positivo)
Presenti anche nel rene, a livello del sistema iuxtaglomerulare
La stimolazione dei β1 a questo livello comporta la liberazione di renina e conseguente attivazione del sistema RAA portando ad un aumento pressorio simpatico
Presentano il seguente meccanismo d'azione
La stimolazione dei recettori β si accompagna alla stimolazione della proteina G stimolante connessa ad adenilciclasi
La stimolazione di adenilciclasi determina la formazione di cAMP
cAMP è il responsabile dell'aumento dell'inotropismo
Presentano le seguenti applicazioni
Stimolazione dei recettori β2
Grazie al suo effetto broncodilaltatorio viene impiegata nel trattamento di asma e BPCO
Grazie al suo effetto uterolitico suscita i sintomi della minaccia d'aborto
Grazie al suo effetto vasodilatatorio distretturale viene impiegata nel trattamento del morbo di Raynaud
Stimolazione contemporanea dei recettori β1 e β2
Implicata nel trattamento di bradicardia, blocco A-V, arresto cardiaco e torsione di punta
Stimolazione dei recettori β1
Utilizzata, grazie all'azione inotropa che ne deriva, nel trattamento dello scompenso cardiaco acuto
Possono essere soggetti al fenomeno di tolleranza
Tale fenomeno consiste nella perdita progressiva dell'azione del farmaco
La tolleranza ai farmaci β-agonisti può svilupparsi per 2 diverse cause
Somministrazione ripetuta della stessa dose di farmaco
Effetto della patologia stessa
L'organismo cerca di opporsi allo scompenso attraverso due fenomeni compensatori che si verificano in parallelo
Attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (causa un aumento pressorio tramite ritenzione di acqua)
Attivazione del sistema adrenergico che aumenta il numero di catecolammine (sistema di sostenimento del cuore)
L'alto livello di catecolammine comporta lo sviluppo di una tolleranza di base dei recettori β nei confronti dei β-agonisti
Lo sviluppo di tolleranza ai β-agonisti è collegato alla desensibilizzazione dei recettori β
Il processo di desensibilizzazione avviene tramite il seguente meccanismo
Il legame dell'agonista con il recettore β comporta l'attivazione della proteina G stimolatoria associata al recettore
La subunità α della proteina G attiva l'adenilatociclasi determinando la formazione di cAMP che attiva la PKA
La PKA attivata foforila sia i substrati respondabili dell'effetto degli agonisti che il recettore stesso
La fosforilazione del recettore determina i seguenti fenomeni tipici della desensibilizzazione recettoriale: disaccoppiamento delle proteine G e down regulation
Tale fosforilazione può essere sia diretta (operata da PKA) che indiretta (operata da altre proteine es. βARC1: β-adrenergic receptor kinase 1, che vengono attivate da PKA)
La desensibilizzazione è caratterizzata dai seguenti fenomeni
Disaccoppiamento della proteina G dal recettore
Down-regulation
Consiste nella scomparsa fisica dei recettori dalla membrana cellulare
Mediata dalla proteina β-arrestina che lega il recettore fosforilato e lo indirizza nei siti di internalizzazione
I recettori internalizzati, a seconda dei casi, possono subire i seguenti destini diversi
Riciclo: avviene nei casi in cui lo stimolo non sia paricolarmente intenso, succede solitamente nei recettori β1
Degradazione: in tal caso per recuperarli servirà più tempo e spesa biochimica per la cellula che deve risintetizzarli
Antiadrenergici
Farmaci che servono quando c'è un'eccessiva attivazione adrenergica
L'attività del sistema adrenergico aumenta nelle seguenti condizioni
Ipertiroidismo (l'ormone tiroideo stimola l'espressione di recettori β1 cardiaci con attivazione aritmogena e aumento pressorio)
Scompenso cardiaco (l'aumento del sistema adrenergico è finalizzata al mantenimento dell'attività cardiaca residua)
Risposta ad ansia e stress
Coartazione aortica
Sforzo (fisico fisiologico)
Ipertensione (alcune forme di ipertensione, es. quella associata a feocromocitoma, sono dovute ad aumento dell'adrenergico)
Esempio: Reserpina
In passato è stato un punto di riferimento nel trattamento di diverse patologie, tra cui l'ipertensione
Oggi non si utilizza più perchè non agisce solo sui vasi ma anche nel cervello causando depressione e altri effetti collaterali
Svolge la propria azione sulla vescicola neurotrasmettitoriale
Blocca, a livello vescicolare, il trasportatore della dopamina (precursore delle catecolamine formate all'interno delle vescicole)
L'azione del farmaco impedisce la formazione delle catecolamine che fa si che la dopamina rimanga all'interno della terminazione dove, lentamente, viene metabolizzata
Antagonisti del recettore α (vedi img pg.13 sbob.22)
Prazosina
Moderno farmaco antipertensivo che blocca i recettori α a livello vascolare causando un abbassamento pressorio propenso a dare ipotensione ortostatica
Tamsulosina
Prototipo di α1 bloccanti utilizzati nell'ipertrofia prostatica
Presenta gli stessi problemi della prazosina
Agisce preferenzialmente a livello prostatico
Facilita la minzione per via dell'attività dilatatoria sul collo vescicale
Fentolamina
Farmaci β-bloccanti (vedi img pg.13 sbob.22)
Rappresentano uno dei cardini della terapia cardiovascolare
Presentano, tra loro, proprietà diverse (vedi tabella pg.14 sbob.22)
Attività agonista parziale
Essendo i recettori β1 stimolanti l'inotropismo, un loro blocco causa effetto inotropo negativo
Per paura che i β-antagonisti puri causassero depressione cardiaca si pensò di trovare farmaci β-antagonisti parziali dotati di attività simpatico-mimetica intrinseca
Successivamente si è dimostrato che più aumenta l'attività simpatico-mimetica intrinseca più aumenta il rischio aritmogeno
Oggi è consolidato il concetto che i β-bloccanti debbano essere antagonisti puri somministrati in dose giusta
Attività anestetica locale
Alcuni hanno proprietà antipermeabilizzanti
Questi bloccano il canale del Na+ (attività secondaria che somiglia a quella dei farmaci anestetici locali)
Questa proprietà determina, a livello cardiaco, un'attività antiaritmica (blocco della corrente rapida) che si somma all'attività antiaritmica propria del blocco dei recettori β1
Specificità
Alcuni hanno secificità per un particolare sottotipo di recettore β (β1 o β2) mentre altri no
Liposolubilità
Alcuni hanno bassa liposolubilità quindi hanno azione periferica
Altri hanno solubilità moderata o alta quindi hanno un maggiore potenziale di raggiungimento del SNC
Il blocco di recettori β1 nel cervello comporta il blocco dell'azione delle catecolammine a livello centrale
Tale attività anti-adrenergica può determinare depressione da farmaco dovuta alla minore quantità di catecolamine
Questi farmaci hanno azione antipertensiva che si manifesta grazie ai seguenti aspetti
Inibizione della release di noradrenalina (mediata dal blocco dei recettori β2)
Inibizione della release di ADH (mediata dal blocco dei recettori β1/2 a livello ipofisario)
Proprietà vasodilatatorie
Alcuni farmaci β-bloccanti sono dotati di attività aggiuntive di tipo vasodilatatante che si sommano all'attività di blocco dei β1 e/o β2
Attività cardio-depressiva (mediata dal blocco dei recettori β1/2)
Comporta effetto inotropo negativo, di conseguenza viene meno l'azione di pompa e la gittata cardiaca determinando un abbassamento pressorio
Inibizione della produzione di renina (mediata dal blocco dei recettori β1)
Utilizzati nelle seguenti condizioni
Aritmie
Ipertiroidismo e altre manifestazioni funzionali da iperattività simpatica
Angina
Attacchi di panico e ansia
Situazioni che accompagnano lo stato di iperattività del sistema adrenergico
Ipertensione portale
Glaucoma
Il timololo agisce sulla pressione endoculare
Ipertensione
Emicrania o cefalea a grappolo
Non ci sono conoscenze che giustificano a pieno tale applicazione
Possono presentare i seguenti possibili effetti collaterali
Vasocostrizione delle estremità (mediata dal blocco dei recettori β1/2)
Ipoglicemia
Broncocostrizione (mediata dal blocco dei recettori β1/2)
Aumento dei trigliceridi
Affaticamento muscolare
Impotenza
Effetto inotropo negativo
Depressione
Ipotensione
Disturbi digestivi
Bradicardia
Effetto rebound alla sospensione
Bloccando un recettore con un antagonista, il sistema tende ad opporsi aumentando l'espressione del recettore stesso
In seguito a sospensione improvvisa della somministrazione dell'antagonista, il sistema è molto più sensibili grazie al numero elevato di recettori di cui è dotato