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Fisiologia del sistema nervoso adrenergico e introduzione ai farmaci ad…
Fisiologia del sistema nervoso adrenergico e introduzione ai farmaci ad esso associati
Introduzione al sistema nervoso adrenergico
Utilizza neurotrasmettitori di tipo catecolaminergico (adrenalina e noradrenalina) in modo combinato
I neurotrasmettitori adrenergici fanno parte dei neurotrasmettitori aminici che presentano specifiche caratteristiche
Presente sia a livello centrale che a livello periferico
A livello centrale i neuroni che presiedono alla sintesi di catecolamine (noradrenalina nello specifico) si localizzano nella formazione reticolare e nel locus ceruleus (vedi img pg.1 sbob21)
Dopo essere stati prodotti, i neurotrasmettitori possono agire in numerose direzioni (sia ascendenti che discendenti) nel SNC
Sistema adrenergico centrale
Il sistema noradrenergico, a livello del SNC, svolge le seguenti funzioni
Stimolazione dello stato di veglia
Regolazione del complesso alimentare
Coinvolgimento nella patogenesi della depressione
Interazioni con il sistema endocrino (es. regolazione dello stress)
Controllo centrale dell’attività del sistema nervoso vegetativo
Da tali funzioni si deduce che l'utilizzo di farmaci per questo sistema può portare a disregolazioni autonome
Es. β-bloccanti (antagonisti del sistema adrenergico): in alcune condizioni possono causare depressione da farmaco poichè antagonizzano i sistemi di regolazione del tono dell’umore
Sistema adrenergico periferico
Fa parte del sistema nervoso simpatico (vedi img pg.2 sbob.20)
Il simpatico si articola con una precisa anatomia
Nasce nella zona toraco-lombare del midollo spinale e si articola nelle catene di gangli simpatici
Il simpatico utilizza soprattutto catecolamine come neurotrasmettitori finali (a livello gangliare, invece, il neurotrasmettitore è Ach con trasmissione nicotinica)
La noradrenalina (neurotrasmettitore finale maggiormente coinvolto nella trasmissione simpatica) agisce nei seguenti livelli
Muscolatura liscia, cellule ghiandolare esocrine, terminazioni nervose ecc...
L'adrenalina è un altra catecolamina che, anche se in piccola parte (2-3%), partecipa alla neurotrasmissione simpatica
In alcune aree, il simpatico utilizza, come neurotrasmettitori finali, altri composti diversi da adrenalina e noradrenalina
Esempi
A livello delle ghiandole sudoripare e del muscolo piloerettore il neurotrasmettitore finale utilizzato è l'acetilcolina
A livello della muscolatura liscia vascolare renale il neurotrasmettitore finale utilizzato è la dopamina
Il simpatico svolge le azioni che rientrano nella risposta "fight or flight" in stretta collaborazione con il sistema adrenergico centrale
Aumento della forza di contrazione della muscolatura scheletrica
Mobilitazione delle riserve energetiche
Dilatazione bronchiale ed inibizione delle secrezioni bronchiali
Piloerezione
Aumento del flusso sanguigno a livello del muscolo scheletrico e del cuore
Midriasi
Stimolazione del sistema cardiovascolare
Il sistema cardiovascolare è quello su cui il simpatico agisce maggiormente: molti farmaci cardiovascolari (es. ipertensivi), di conseguenza, hanno come bersaglio il sistema simpatico
Introduzione ai farmaci
Generalità
Suddivisione in agonisti e antagonisti (vedi pg.3 sbob.21)
I sistemi adrenergici centrale e periferico si assomigliano: il farmaco difficilmente discrimina questi due sistemi
Tutti i farmaci che agiscono sul sistema adrenergico centrale hanno valenza ampia
L'aumento dell'attività stimolatoria dell'adrenergico si ritrova in varie condizioni come stati maniacali, schizofrenia e ansia
Gli ansiolitici (es. benzodiazepine) riducono la liberazione di catecolamine riducendo di conseguenza i sintomi dell'ansia
Le catecolamine controllano la liberazione di cortisolo regolando anche la liberazione del acth e la riduzione dell’attività del sistema adrenergico
Caratteristica fondamntale per comprendere la patologia e il relativo trattamento attraverso i farmaci
Farmaci del sistema adrenergico
Si differenziano in 3 categorie generali
Antagonisti recettoriali
Farmaci attivi indirettamente (possono agire su sintesi, deposito, metabolismo, captazione o liberazione delle catecolamine)
Sostanze agenti sulla biosintesi di catecolamine (via di biosintesi delle catecolamine: vedi schema pg.4 sbob.21)
Farmaci che abbassano i livelli di catecolamine
Agiscono tramite meccanismi elementari
Es. Metirosina: composto che si comporta da falso substrato per la tirosina idrossilasi inibendone l'azione enzimatica
Una parte della metirosina blocca l'enzima
L'altra parte viene convertita in una metil-dopa provocando la formazione di neurotrasmettitori metilati anomali
Questi perdono la capacità di stimolare i recettori α1 e β a livello post-sinaptico mantenendo l’attività a livello degli α2 presinaptici (N.B: I recettori pre-sinpatici sono stimolati dal ligando endogeno con conseguente inibizione/regolazione della neurotrasmissione)
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Farmaci che alzano i livelli di catecolamine
Sfruttano vie alternative di sintesi per le catecolamine
Es. Ibopamina: composto che viene metilato e trasformato in epimina che diventa poi un precursore dell'adrenalina
Meccanismi non farmacologici
Talvolta la neurotrasmissione può essere influenzata da fattori presenti nel cibo
Es. Tiramina: quando si assumono cibi ricchi di tiramina la sua biodisponibilità aumenta determinando l'attivazione di vie collaterale di sintesi della noradrenalina con conseguente aumento di attività del sistema noradrenergico
Sostanze agenti sul catabolismo delle catecolamine
Premesse
Sono 2 i principali sistemi enzimatici che riguardano il catabolismo delle catecolamine
COMT (catecol-O-metiltransferasi)
Trasferiscono un metile sull’ossidrile della noradrenalina
MAO (monoammino-ossidasi)
Ossidano la porzione aminica della noradrenalina
L'aumento del catabolismo causa una diminuzione della durata di azione mentre la dimininuzione del catabolismo causa l'aumento della durata di azione
Diversi farmaci interagiscono con i complessi enzimatici coinvolti nel catabolismo delle catecolamine
Numerosi inibitori delle MAO (che esistono in forma A o B differenziate dal substrato bersaglio) sono farmaci usati nel trattamento della depressione e del Morbo di Parkinson
Farmaci ANTI MAO-A
Tranilcipromina
Toloxatone
Fenelzina
Farmaci ANTI MAO-B (hanno più effetto sulla dopamina che su adrenalina/noradrenalina)
Selegilina
Rasagilina
Farmaci ANTI COMT (utilizzati in associazione a MAO-B nel trattamento del Morbo di Parkinson)
Entacapone
Tolcapone
Agonisti recettoriali
Recettori adrenergici
Generalità
Appartengono alla famiglia di recettori accoppiati a proteine G (costituiti da 7 domini transmembrana)
Sono suddivisi in 2 sottotipi
Sottotipo α (cui appartengono gli α1 e gli α2)
Questi presentano sotto-sottotipi sia per quanto riguarda gli α1 (α1A, α1B, α1D) che per quanto riguarda gli α2 (α2A, α2B, α2D): questi hanno localizzazione e substrati diversi
Nonostante i progressi della farmacologia molecolare ad oggi non esistono ancora farmaci in grado di distingue diversi sotto-sottotipi
Sottotipo β (cui appartengono i β1, β2 e β3 oltre che a β4: una variante di β1)
I farmaci attualmente utilizzati sono in grado di distinguere solo tra α1 e α2 e tra β1, β2 e β3
Inoltre, ciò che il farmaco determina in una specie non è detto che si ripeta anche in altre specie
I recettori α1 sono accoppiati a proteine G stimolatorie (Gq)
Le Gq sono associate a dei fenomeni calcio-dipendenti poichè facilitano l'aumento di Ca2+ a livello cellulare
I recettori α1 hanno massima importanza a livello muscolare: mediano la contrazione della muscolatura liscia dei vasi
I recettori α2 sono accoppiati a proteine G inibitorie (Gi)
Generalmente sono recettori pre-sinaptici a differenza degli α1 che sono post-sinaptici ma non è sempre così: esistono recettori α2 post-sinaptici che mediano effetti simili a quelli degli α1
I recttori β sono accoppiati tipicamente a proteine G di tipo stimolatorio che agiscono sull'adenilato ciclasi
I β3 sono l'unica eccezione poichè, talvolta, possono essere associati a proteine G inibitorie
I β3 inibitori si trovano a livello cardiaco dove, diminuendo cAMP, svolgono un'azione che fronteggia quella dei β1, anche se con un peso specifico molto minore rispeto a quest'ultimi
Generalmente, la stimolazione β si accompagna a un aumento del cAMP a livello delle cellule bersaglio
L'effetto determinato dall'aumento di cAMP dipende dalla natura della cellula presa in considerazione
Esempi: l'aumento di cAMP ha effetto stimolatorio a livello neuronale (dove stimola l'insorgenza di PA, l'esocitosi e la velocità di conduzione) e cardiaco, mentre ha effetto inibitorio nelle cellule muscolari liscie dei vasi (dove determina rilasciamento)
Effetti centrali e periferici
Vedi img pg.12 sbob.21
Recettore α1
Coinvolgono proteine G stimolatorie associate a PLCγ (vedi img pg.12 sbob.21)
PLCγ converte PIP2 in DAG e IP3: quest'ultimo comporta la fuoriuscita di ioni Ca2+ nel citosol dai depositi intracellulari
Tale meccanismo provoca la contrazione della muscolatura liscia dei vasi: la stimolazione di α1 nei vasi provoca vasocostrizione
Localizzati principalmente a livello della muscolatura liscia di: sfinteri gastro-enterici, trigono vescicale e arteriole
Sono coinvolti anche nel mantenimento dello stato di veglia a livello del locus ceruleus e negli stati maniacali
Gli stati maniacali sono trattati con carbonato di litio che agisce sui recettori α1 adrenergici
Recettore α2
Hanno azione pre-sinaptica inibitoria
Inibiscono il tono muscolare liscio intestinale, la secrezione di insulina, e sono coinvolti nel controllo della pressione arteriosa
Inducono stato di sedazione: rendono il soggetto maggiormente refrattario, quindi meno responsivo, agli stimoli
L'utilizzo di farmaci che agiscono su recettori α2 può dare problemi se effettuato su soggetti già sedati di loro (es. anziani)
Recettore β1
Presenti, in primis, nel cuore ma anche nelle cellule iuxtaglomerulari renali
La stimolazione β1 a livello delle cellule iuxtaglomerulari produce la liberazione di renina (1° step del sistema RAA)
Recettore β2
Presenti nella muscolatura liscia del tratto gastro-intestinale, della vescica, dei bronchi e nel cervello
La stimolazione di tali recettori controlla il metabolismo energetico: riduce la sintesi di glicogeno epatico (aumenta la quantità di glucosio direttamente disponibile per produrre energia)
A livello cerebrale controllano il tono dell'umore e della sazietà
Agonisti recettoriali endogeni
Essi sono noradrenalina e adrenalina: molecole simili ma non del tutto uguali (vedi pg.13 sbob.21)
La noradrenalina è più potente sui recettori α che sui β
L'adrenalina ha un'azione bilanciata su tutti i recettori adrenergici mentre la noradrenalina è inattiva sui recettori β2
Questo fattore consente all'adrenalina di avere una forte azione broncodilatatoria che la noradrenalina non ha
La noradrenalina è un forte agente vasocostrittore: aumenta la pressione sistolica, quella diastolica e le RVS
A differenza dell'adrenalina, la noradrenalina a piccole dosi non causa vasodilatazione né fa diminuire la pressione
Ciò accade perchè i vasi sanguigni della muscolatura scheletrica subiscono costrizione (α1) anzichè dilatazione (β2) (vedi img e relativa spiegazione pg.14 sbob.21)
Equipotenti nella stimolazione dei β1-recettori cardiaci