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Antagonisti colinergici (farmaci colinolitici) - Coggle Diagram
Antagonisti colinergici (farmaci colinolitici)
Classificazione
Antagonisti dei recettori nicotinici
Bloccanti gangliari (poco rilevanti)
Bloccanti neuromuscolari (depolarizzanti e non-depolarizzanti)
Tossine (bloccano la trasmissione colinergica attraverso dei meccanismi non recettoriali)
Tossina botulinica
Tetrodotossina
Antagonisti dei recettori muscarinici
Antagonisti dei recettori muscarinici (composti antimuscarinici)
Generalità
I principali composti di questo tipo di origine naturale sono l'atropina (deriva da Atropa belladonna e Datura stramonium) e scopolamina (derivata da Hyoscyamus niger)
La fisostigmina è utilizzata come antidoto contro tali composti perchè, inibendo l'Ach-esterasi, aumenta i livelli di Ach in modo che possa spiazzare gli antagonisti dai recettori muscarinici
Sottogruppi dei recettori muscarinici e relativi antagonisti (vedi tabella pg.3 sbob.20)
L’atropina e la scopolamina sono equipotenti per tutti i tipi di recettori muscarinici: non mostrano selettività per nessuno dei sottotipi recettoriali
La pirenzepina è un antagonista specifico con un’affinità maggiore per i recettori M1
Tale affinità dipende dalla concentrazione di composto utilizzata
A basse concentrazioni la pirenzepina si lega soltanto ai recettori M1, aumentando la concentrazione si lega anche a M2 e M3
Attraverso tale composto si è scoperta l'esistenza di diversi recettori muscarinici
Grazie a studi di biding, si è notato che la pirenzepina si lega con maggiore affinità a quello che fu scoperto essere il recettore M1
AF-DX-116 è un antagonista più selettivo per i recettori M2
HHSD è un antagonista più selettivo per i recettori M3
Caratteristiche principali e utilizzo clinico (vedi tabella pg.4 sbob.20)
Atropina
Priva di qualsiasi selettività recettoriale
Attraversa la barriera emato-encefalica
Determina importanti effetti sistemici anche a carico di SNC
Principalmente utilizzata come antidoto nelle intossicazioni da organofosfati e carbammati
Gli effetti dell'atropina variano in base alla dose somministrata (vedi grafico + elenco pg.5-6 sbob.20)
Scopolamina
Presenta proprietà simili a quelle dell'atropina
Utilizzata nei confronti della chinetosi (o cinetosi)
Un suo derivato (Buscopan) è un antispastico che trova ampio utilizzo per il trattamento dell’ipermotilità gastro-intestinale
Ipratropio
Privo di qualsiasi selettività recettoriale
Esercitando un'azione broncodilatatoria può essere utilizzato nel trattamento dell'asma (Ach, al contrario, causa broncocostrizione)
Tropicamide
Priva di qualsiasi selettività recettoriale
Caratterizzata da emivita molto breve
Utilizzata in oftalmologia per indurre midriasi di breve durata
L'eventuale utilizzo di atropina o scopolamina provocherebbe lo stesso effetto ma per tempi molto più lunghi (per effetto della scopolamina sull'accomodazione vedi grafico pg.5 sbob.20)
Pirenzepina
Presenta selettività per il recettore M1
Inibendo la secrezione gastrica, fu usata per il trattamento dell'ulcera peptidica
Fu soppiantata successivamente dagli antagonisti dei recettori H2 (ranitidina e cimetidina)
Gli attuali farmaci d'elezione per il trattamento di ulcera peptidica sono gli inibitori di pompa protonica
Tiotropio
Utilizzato nella broncopatia cronica ostruttiva
Triesifenidile e benztropina
Pur non essendo farmaci d'elezione sono utilizzati nella terapia del Parkinson
Hanno effetto indiretto sulla carenza del sistema dopaminergico
Effetti principali
Vedi tabella pg.6 sbob.20
Antagonisti dei recettori nicotinici
Suddivisi in 2 classi
Bloccanti gangliari
Bloccanti neuromuscolari
Da un punto di vista farmacologico sono più importanti
Bloccanti gangliari
Il blocco gangliare si può instaurare attraverso 3 meccanismi
Con eccessiva stimolazione che causa desensitizzazione
Tale stimolazione si effettua tramite somministrazione di nicotina o Ach in presenza di un inibitore di acetilcolinesterasi
Vedi img con relativa spiegazione a pg.7 sbob.20
Con un antagonista che blocchi il recettore nicotinico
Tali antagonisti sono definiti farmaci ganglioplegici
Interferendo con la liberazione di Ach, tramite la tossina botulinica
La tossina botulinica è non selettiva solo per la fibra pre-gangliare ma agisce anche sulla fibra post-gangliare
Farmaci ganglioplegici
Bloccano i recettori nicotinici gangliari
Il blocco del recettore nicotinico si può ottenere tramite il blocco del sito di legame con Ach (antagonismo competitivo), oppure attraverso il blocco del canale (antagonismo non competitivo)
I farmaci ganglioplegici agiscono tramite il blocco del canale del Na+ (vedi immagine pg.8 sbob.20)
Poco utilizzati dal punto di vista farmacologico
I maggiormente rilevanti sono i seguenti
Trimetefano
Inattivo per via orale
Usato raramente per abbassare la pressione arteriosa durante gli interventi chirurgici
Mecamilamina
Attiva anche su SNC
Esametonio
Costituito da 6 atomi di carbonio
Utilizzato in passato come anti-ipertensivo
Tetraetilammonio
Presenta brevissima durata di azione
Bloccanti neuromuscolari
Bloccano l'azione post-sinaptica di Ach
Possono agire tramite diversi meccanismi
Meccanismi farmacologici principali
Bloccanti NON depolarizzanti
Antagonisti del recettore nicotinico
Bloccanti depolarizzanti
Agonisti del recettore nicotinico che agiscono desensibilizzando il recettore fino a bloccarlo (es. succinilcolina)
Meccanismi alternativi
Inibizione della liberazione di acetilcolina a livello delle sinapsi (es. tossina botulinica)
Blocco dei canali del Na+ con conseguente blocco dei potenziali d'azione (es. tetrodotossina)
Inibizione della sintesi di acetilcolina (es. trietilcolina)
Tossine botuliniche
Gruppo di tossine prodotte dal batterio Clostridium botulinum, e specie analoghe, in condizioni anaerobiche
Numerate dalla A alla F
Solo A, B, E e F causano botulismo nell'uomo
Si trovano in cibi sigillati in mancanza di trattamento a pH adeguato o temperatura sufficientemente alta
In Italia si verificano 20-30 casi di botulismo all'anno di cui almeno 5 sono mortali
Rappresentano le sostanze con più alta tossicità acuta conosciuta nel mondo
Hanno LD50 (dose letale per il 50% degli individui a cui viene somministrata) di 1 ng/kg
Per fare un confronto: il parathion (pestocoda organofosforico molto tossico) ha LD50 di 10 mg/Kg
Nonostante tale tossicità, è molto utilizzata in clinica ma richiede molta attenzione nel dosaggio
Agiscono impendendo alle vescicole contenenti Ach di fondersi con la membrana plasmatica
Meccanismo
Le tossine botuliniche si legano specificamente ai terminali presinaptici e vengono internalizzate nel citosol dove la porzione di tossina dotata di attività̀ proteasica taglia la proteina SNARE
Effetto
Blocco del rilascio di Ach con consenguente blocco della trasmissione colinergica
Vedi immagine pg.9 sbob.20
Utilizzi clinici
Trattamento di fibromialgia e dolori muscolari
Trattamento delle turbe secretive (es. iperidrosi)
La tossina botulinica blocca le secrezioni eccessive dovute a iperattivazione del sistema colinergico (es. sudorazione)
Trattamento di alcune forme localizzate di torcicollo
Trattamento di disordini del tratto urinario (es. vescica iperattiva)
Trattamento di strabismo e blefarospasmo (spasmi facciali)
Il primo preparato a base di tossina botulinica, prodotto dalla ditta Allergan e chiamato Botox, aveva tale scopo oftalmologico
Trattamento delle rughe (chirurgia estetica)
Blocca la trasmissione colinergica per impedendo la contrazione dei muscoli che porta a formazione delle rughe
Tetrodotossina
Tossina di origine naturale
Si trova principalmente a livello di fegato ed ovaie del pesce palla
Si può trovare anche in altri animale marini (molluschi, artropodi..) e nella pelle di alcune rane o rospi
La presenza di tale tossina nella pelle di alcune rane spiega il fenomeno degli zombies nella religione voodoo (pg.10 sbob.20)
Agisce bloccando reversibilmente i canali del Na+
La tetrodotossina tiene chiusi i canali del Na+ che, in fisiologia, si aprono quando la depolarizzazione arriva a livello soglia
Nell'uomo, i sintomi da intossicazione sono i seguenti
Paralisi motoria (in seguito a diffusione in circolo della tossina)
Paralisi respiratoria, effetti cardiovascolari, stato di incoscienza, ecc.. quando l'intossicazione raggiunge lo stadio avanzato
Parestesie alla bocca (primo sintomo) e lievi sintomi gastrointestinali
Il formicolio alla bocca, generato dall'ingestione di tossina in base dosi, rende il pesce palla un piatto molto prelibato in Giappone
Vedi es. pescatore giapponese (pg.10 sbob.20)
Non presenta alcun uso farmacologico
Farmaci bloccanti neuromuscolari (depolarizzanti e NON)
Bloccanti NON-depolarizzanti
Antagonisti del recettore nicotinico della placca neuromuscolare
Derivano dal Curaro
Il principio attivo è la tubocurarina
La tubocurarina è uno dei principali bloccanti della muscolatura e ha azione di lunga durata: 1-2 ore
Oltre alla tubocurarina esistono altri composti di questo tipo (differiscono tra loro per durata d'azione, potenza, tempo di inizio dell'azione e principali effetti collaterali)
Vedi tabella pg.11 sbob.20
La gallamina presenta una durata d'azione lunga (come la tubocurarina: 1-2 ore)
Vecuronio e atracuronio presentano durata d'azione intermedia
Il Mivacuronio presenta una durata d’azione limitata
Annullamento dell'effetto
Per annulare l'azione degli antagonisti competitivi del settore nicotinico si utilizzano inibitori reversibili delle acetilcolinesterasi
Hanno questo effetto i carbammati (neostigmina e piridostigmina) che causano l'aumento di concentrazione di Ach nella placca
Ach compete con il bloccante non-depolarizzante e lo spiazza legandosi ai recettori nicotinici
Il sugammadex è un nuovo farmaco che agisce differentemente dai carbammati
Esso è un antidoto specifico per il rocuronio (bloccante antagonista del recettore nicotinico della placca neuromuscolare) che ne favorisce l'eliminazione
Bloccanti depolarizzanti
Agonisti competitivi del recettore nicotinico della placca neuromuscolare
Inizialmente causano stimolazione muscolare e, in un secondo momento, la desensibilizzazione del recettore con blocco della trasmissione
Il farmaco principale di tale classe è la succinil-colina
Ha breve durata d'azione
Viene idrolizzata dalle colinesterasi plasmatiche
Le colinesterasi plasmatiche presentano diversi polimerfismi genetici: uno di essi interessa la diminuzione della capacità idrolitica nei confronti della succinilcolina
I soggetti con tale mutazione metabolizzano la succinilcolina molto più lentamente rispetto ai wid-type quindi, a parità di dose, l'effetto della succinilcolina dura molto più a lungo in tali pazienti
Per questo motivo, le dosi di succinilcolina somministrate ai pazienti con mutazione devono essere inferiori a quelle somministrate nei pazienti wild-type
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Sfruttano il fenomeno delle desensitizzazione
Consiste nella riduzione della capacità di andare incontro al cambio conformazionale necessario per l’apertura del canale
Fenomento particolarmente importante nei recettori nicotinici
Il recettore nicotinico desensitizza molto rapidamente
Proiezioni del recettore nicotinico (vedi img pg.12 sbob.20)
La desensitizzazione del recettore nicotinico avviene in 2 fasi
Fase (I) molto rapida: dura millisecondi
Fase (D) che dura 1 minuto circa
La somministrazione cronica di colinomimetici causa un aumento di stimolazione dei recettori nicotinici ma l'effetto colinergico diminuisce o scompare per il fenomeno di down regulation (diminuiscono i recettori)
La somministrazione cronica di colinolitici causa una riduzione di stimolazione dei recettori nicotinici ma l'effetto colinergico aumenta per il fenomeno di up-regulation (aumento dei recettori)
Proprietà intrinseca dei recettori-canale
Il blocco da depolarizzazione non è antagonizzato da anticolinesterasici
Gli anticolinesterasici causano l'aumento di Ach e quindi l'aumento della stimolazione dei recettori potenziando, così, il fenomendo della desensitizzazione
Vengono utilizzati per i seguenti scopi
Intubazione tracheale, per rilassare i muscoli faringei, laringei;
Trattamento delle convulsioni (in combinazione con altri farmaci che agiscano su SNC)
Non passando la barriera emato-encefalica, i bloccanti neuromuscolari agiscono a livello periferico
Induzione di rilassamento muscolare durante gli interventi chirurgici