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Farmaci colinomimetici ad azione indiretta (aceticolinesterasici)
Generalità
Si suddividono in 2 classi
Inibitori reversibili: carbammati (derivati dagli alcaloidi della fava del Calabar)
Inibitori irreversibili: esteri organofosforici (esteri organici del fosforo)
Possono avere diverse applicazioni
Applicazioni non farmacologiche
Entrambe le classi presentano composti utilizzati come insetticidi
Alcuni esteri organofosforici sono usati come gas nervini nell'ambito della guerra chimica
Applicazioni farmacologiche
L'utilizzo di organofosforici in qualità di farmaci è scomparso
I carbammati sono utilizzati, ad esempio, contro la Miastenia Gravis
Sono inibitori delle colinesterasi
Inibitori reversibili (carbammati)
Effetto
La somministrazione di carbammati causa la formazione di acetilcolinesterasi carbamilate che sono molto più stabili di quelle acetilate: le prime richiedono qualche ora per essere idrolizzate spontaneamente mentre, per le seconde, si parla di pochi ms
L'idrolisi è fondamentale per ripristinare l'enzima e consentire a quest'ultimo di tornare a metabolizzare Ach
In seguito a somministrazione di carbammati viene inibita per alcune ore l’acetilcolinesterasi, di conseguenza per tale arco di tempo l'Ach rilasciata non può essere metabolizzata
Dal punto di vista farmacologico avviene un potenziamento dell'azione colinergica
Dal punto di vista tossicologico si rischia la sovrastimolazione dei recettori colinergici e quindi tossicità colinergica, spesso letale
Esempio: Carbaryl
Carbammato utilizzato come insetticida e non come farmaco
La porzione di Carbaryl escreta quando quest'ultimo si lega all'aceticolinesterasi è definita α-naftolo
Il riscontro di α-naftolo nelle urine permette di identificare l'intossicazione da Carbaryl (utile in medicina del lavoro)
Meccanismo d'azione (vedi img pg.7 sbob.19)
Dopo a somministrazione di carbammato, questo interagisce con il sito attivo (serina idrossile) dell'acetilcolinesterasi
Una parte della molecola di carbammato si distacca e viene escreta nelle urine mentre la parte rimanente si lega all'enzima
La natura del gruppo distaccato ed escreto nelle urine dipende dalla struttura del carbammato somministrato
Il gruppo escreto nelle urine funge da biomarcatore utile per identificare la natura e l'entità delle intossicazioni da carbammati
L'acetilcolinesterasi, poichè viene legata dalla porzione rimanente di carbammato, passa in forma carbamilata
L'acetilcolinesterasi carbamilata viene idrolizzata spontaneamente nell'arco di qualche ora (da 2 a 6 h a seconda della quantità di carbammato somministrata)
L'idrolisi comporta l'escrezione della parte di carbammato che era rimasta legata all'enzima e la rigenerazione di quest'ultimo alla forma di partenza
Inibitori irreversibili (esteri organofosforici)
Antidoti e fenomeno di invecchiamento
Come detto prima, l'idrolisi spontanea di un enzima fosforilato può avvenire ma è molto lenta (richiede 1-2 giorni)
La velocità di tale reazione può essere aumentata dalle ossime (farmaci utilizzati come antidoti in caso di sovraesposizione da estere organofosforico)
Le ossime sono efficaci solo nel caso in cui non sia già avvenuto il fenomeno dell'invecchiamento (aging)
L’invecchiamento è la perdita, per ragioni non enzimatiche, di una delle due catene laterali della parte dell’estere organofosfato che si è attaccata all’enzima
Quando avviene tale reazione l'enzima fosforilato diventa estremamente stabile: né a livello spontaneo né con l’aiuto di ossime si può più riottenere l’enzima libero
Dopo l'invecchiamento l’acetilcolinesterasi è inibita in modo
irreversibile
Di conseguenza la velocità di invecchiamento è un determinante importante per la tossicità acuta di un estero organofosfato
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Applicazioni
Insetticidi (es. Parathion)
Il Parathion viene attivato dal metabolismo epatico a Paraoxon che fosforila l'acetilcolinesterasi rilasciando il gruppo paranitrofenolo (p-nitrofenolo) che viene escreto con le urine
Gas nervini (es. Soman, Tabun e Sarin)
Chimicamente strutturati in modo che il fenomeno dell'invecchiamento si verifichi il più velocemente possibile
Effetto
L'effetto è lo stesso che si verifica in seguito a somministrazione di carbammati con la differenza che, nel caso degli esteri organofosfarici, perdura per più tempo (1-2 giorni al posto 2-6h)
Meccanismo d'azione (vedi img pg.8 sbob.19)
Dopo a somministrazione di estere organofosforico, questo interagisce con il sito attivo (serina-OH) dell'acetilcolinesterasi
Una parte della molecola di estere organofosfato si distacca e viene escreta nelle urine mentre la parte rimanente si lega all'enzima attraverso un forte legame P-O
La natura del gruppo distaccato ed escreto nelle urine dipende dalla struttura del'estere organofosfato somministrato
L'acetilcolinesterasi, poichè viene legata dalla porzione rimanente di estere organofosfato, passa in forma fosforilata
L'acetilcolinesterasi fosforilata viene idrolizzata spontaneamente nell'arco di 1-2 giorni, a meno che non si verifichi il fenomeno di invecchiamento
L'idrolisi comporta l'escrezione della parte di estere organofosfato che era rimasta legata all'enzima e la rigenerazione di quest'ultimo alla forma di partenza
Esempi (vedi lista pg.9 sbob.19)
Isofluoropato ed ecotiofato, sono gli unici organofosforici che hanno avuto un utilizzo come farmaci nel trattamento del glaucoma
Il Parathion è genitore del Paraoxon (citato prima)
Neostigmina, fisostigmina e piridostigmina sono carbammati utilizzati come farmaci
La differenza tra questi tre è che solo la fisostigmina oltrepassa la barriera ematoencefalica quindi è l'unica delle 3 attiva a livello centrale
La fisostigmina è contenuta nella fava del Calabar (leggi pg.9 sbob.19)
Effetti
L'inibizione dell'acetilcolinesterasi comporta il blocco del metabolismo dell'acetilcolina
L’acetilcolina continua a essere rilasciata, si accumula negli spazi intersinaptici e continua a stimolare i recettori muscarinici e nicotinici creando una sindrome ipercolinergica, la quale comporta una pletora di effetti
Miosi (primo effetto visibile)
Aumento di tutte le secrezioni (salivazione, sudorazione ecc.)
Effetti gastrointestinali (crampi e diarrea)
Effetti a livello cardiaco
Effetti a livello della muscolatura scheletrica
Inizialmente si verifica una fascinazione dei recettori nicotinici della placca neuromuscolare
Ciò comporta fascicolazione e crampi
Successivamente si verifica la sensibilizzazione dei recettori nicotinici (caratteristica sfruttata dai miorilassanti)
Ciò comporta paralisi flaccida
Effetti a livello respiratorio (combinazione di broncocostrizione, aumento delle secrezioni bronchiali, blocco dei centri respiratori e poi paralisi del diaframma)
La morte da intossicazione di un inibitore dell’acetilcolinesterasi avviene per paralisi respiratoria
Utilizzi clinici
Gli anticolinesterasici reversibili (carbammati) possono essere utilizzati a scopo terapeutico nei seguenti casi
Antidoti
Antidoti a posteriori
I carbammati sono utilizzati per antagonizzare le intossicazioni da composti come la Turbocurarina (bloccante neuromuscolare)
Antidoti preventivi
Utilizzati tipicamente in ambito militare per difendersi da eventuali attacchi con gas nervini
Con l'arrivo di un missile potenzialmente contenente un gas nervino letale (es. Sarin) il militare può somministrarsi preventivamente un kit costituito dai seguenti composti
Piridostigmina (carbammato): inibisce reversibilmente l'acetilcolinesterasi a livello periferico in modo che non possa essere inibita irreversibilmente dal Sarin
Atropina (antagonizza l'azione del carbammato): composto in grado di inibire i recettori muscarinici e quindi l'azione dell'Ach accumulata a causa della somministrazione di Piridostigmina
Trattamento del morbo di Alzheimer
Il morbo di Alzheimer è una patologia neurodegenerativa, tra le principali cause di demenza senile, i cui effetti principali sono perdita di memoria e di capacità cognitiva
In tale malattia è presente un deficit del sistema colinergico e si è pensato di poterlo potenziare utilizzando inbitori reversibile dell'acetilcolinesterasi
Il deficit colinergico è stato il background che ha portato all’utilizzo dei seguenti farmaci:Tacrina, Donepezil, Rivastigmina (in cerotti), Galantamina
Per tale malattia ancora non non sono stati trovati farmaci efficaci
Trattamento della Miastenia Gravis
Malattia rara che colpisce il sistema neuromuscolare causando debolezza dovuta a ridotta trasmissione neuromuscolare
La muscolatura diviene incapace di effettuare contrazioni prolungate
Diminuiscono i recettori nicotinici della placca (probabilmente a causa di fenomenti autoimmuni)
Viene trattata principalmente con neostigmina e piridostigmina che potenziano la trasmissione colinergica
Vedi grafico di confronto (pg.11 sbob.19)
Trattamento dell'ileo paralitico post-operatorio
Trattamento dell'atonia postoperatoria della vescica
Trattamento del glaucoma
Gli anticolinesterasici irreversibili (esteri organofosforici) non presentano applicazioni
Utilizzati come insetticidi (es. Parathion) o gas nervini (es. Sarin)
I gas nervini, come il Sarin, presentano il gruppo P-O quindi hanno azione immediata
Inoltre i gas nervini sono progettati apposta per aver un un tempo di invecchiamento inferiore
Il Parathion deve essere assorbito e metabolizzato a Paraoxon per poter esibire il gruppo P-O e svolgere la propria azione
Trattamento dell'intossicazione da acetilcolinesterasici
Un soggetto intossicato da un organofosfato si tratta farmacologicamente tramite la somministrazione dei 2 seguenti farmaci
Atropina
Blocca con la stessa affinità e la stessa potenza tutti i recettori muscarinici (da M1 a M5)
La quantità da somministrare è variabile a seconda della severità dell’intossicazione
L’obiettivo è mantenere uno stato di leggera midriasi: alla vista di miosi si somministra atropina finchè non si verifica un aumento di diametro
In associazione all'atropina (antagonista dei recettori muscarinici) NON si somministra un antagonista dei recettori nicotinici per i seguenti motivi
I recettori nicotinici, attivati dall'Ach nei primi minuti, si sensibilizzano e tendono a bloccarsi causando, come effetto finale, paralisi flaccida (la somministrazione di un bloccante per recettori già bloccati comporta il peggioramento della situazione)
E' sufficiente la somministrazione di un bloccante muscarinico che antagonizza l'effetto dell'Ach ovunque
Ossime
Prima che avvenga il fenomeno di invecchiamento, le ossime aumentano la velocità di idrolsi spontanea dell'acetilcolinesterasi fosforilata
Per le intossicazione da carbammati è sufficiente la somministrazione di atropina
Essa blocca i recettori muscarinici e ciò è abbastanza per mantenere uno stato di leggera midriasi
L'utilizzo di ossime in questi casi non è consigliato poichè l'effetto del carbammato dura poche ore e le ossime sarebbero inutili
In questi casi le ossime potrebbero essere anche contro producenti perchè sono anche deboli inibitori dell'acetilcolinesterasi quindi potrebbero avere effetto additivo
Tuttavia, all'arrivo in clinica di un paziente che presenta i segni di intossicazione da inibitori dell'acetilcolinesterasi, non essendo possibile sapere se l'intossicazione è da carbammati o esteri organofosfati, si può comunque provare a somministrare ossime in quanto agiscono sull’organofosfato (terapia giusta) e non hanno effetti negativi sul carbammato