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Introduzione alla farmacologia del sistema nervoso periferico
Farmaci trattati che agiscono su SNA
Antagonisti colinergici
Antimuscarinici
Antinicotinici (es. miorilassanti: farmaci che bloccano i recettori nicotinici della placca muscolare)
Simpaticomimetici (agonisti dei recettori adrenergici)
Colinomimetici (agonisti dei recettori colinergici)
Diretti: attivano direttamente un recettore colinergico
Indiretti: inibiscono l'acetilcolinesterasi bloccando la degradazione dell’acetilcolina e quindi indirettamente ne potenziano l'effetto
Antagonisti dei recettori adrenergici
Alfa
Beta (beta-bloccanti)
Il sistema nervoso
Si divide in due componenti
Centrale (encefalo + midollo spinale) (SNC)
Periferico (SNP)
Suddiviso, a sua volta, in 2 tipologie
Somatico: innerva la muscolatura scheletrica
Autonomo (SNA): si occupa di tutta l'innervazione restante e, a sua volta, è suddiviso in due sistemi con differenze anatomiche, biochimiche e funzionali
Sistema simpatico
Sistema parasimpatico
Molti dei farmaci che agiscono su SNP sono in grado di attraversare la barriera ematoencefalica determinando effetti anche sul SNC
Nel SNC, così come nel SNP, esistono sia il sistema colinergico che quello noradrenergico: sia i farmaci che insistono sul sistema parasimatico che quelli del sistema simpatico possono agire pure sul SNC interferendo con processi cognitivi (vedi pg. 2-3, sbob.18)
L’unica protezione nei confronti di questo problema è la presenza della barriera emato-encefalica: la struttura del farmaco è la caratteristica che permette, o meno, a quest'ultimo di attraversarla
Sistema nervoso autonomo (SNA)
Presenta due neuroni con, al centro, un ganglio
Il primo neurone, pregangliare, utilizza come neurotrasmettitore l'acetilcolina che interagisce, a livello del ganglio, con recettori nicotinici (diversi da quelli presenti in placca neuromuscolare)
Il secondo neurone, postgangliare, può essere di diverso tipo (vedi img. pg.3 sbob.18)
Colinergico: tipologia più frequente, tipica del sistema parasimpatico, utilizza acetilcolina (Ach) e insiste su recettori muscarinici di cui esistono 5 sottotipi diversi
Noradrenergico: tipologia meno frequente, propria del sistema simpatico, utilizza noradrenalina (NA) che interagisce con recettori adrenergici di vario tipo
Si suddivide in sistema simpatico e parasimpatico
Spesso (ma non sempre) simpatico e parasimpatico esercitano azioni opposte a livello degli stessi organi (es. cuore, intestino...)
Vedi tabella funzioni dei sistemi simpatico e parasimpatico divise per organo (pg.4 sbob.18)
I gangli del simpatico sono localizzati vicino al midollo spinale mentre quelli del parasimpatico sono più vicini agli organi bersaglio dell'innervazione
In condizioni normali, entrambi esercitano un controllo fisiologico continuo sugli organi
Tipicamente l'attività simpatica aumenta nei periodi di stress (fight or flight) mentre quella parasimpatica nei periodi di riposo (rest and digest)
Il sistema parasimpatico controlla le seguenti azioni (l'evidenza di alcuni tra questi aspetti è utile per diagnosticare reazioni da sovradosaggio di alcuni composti attivi sul sistema colinergico)
Diminuzione della pressione arteriosa
Aumento della secrezione delle ghiandole esocrine
Vasodilatazione del distretto cutaneo
Broncocostrizione
Diminuzione della frequenza cardiaca
Miosi
Il sistema simpatico si occupa delle seguenti azioni
Broncodilatazione e inibizione delle secrezioni bronchiali
Mobilizzazione delle riserve energetiche
Aumento del flusso sanguigno
Piloerezione
Stimolazione del sistema cardiovascolare
Midriasi
Neurotrasmissione
Si difeinisce come passaggio del neurotrasmettitore dal neurone postgangliare all'organo bersaglio
Oltre ai neurotrasmettitori principali del SNA (Ach e NA) ne esistono altri (NO, ATP, sostanza P, VIP)
Processo composto da varie fasi
Immagazzinamento del neurotrasmettitore
Rilascio del neurotrasmettitore (quando giunge lo stimolo presinaptico)
Sintesi del neurotrasmettitore nella porzione presinaptica
Interazione del neurotrasmettitore con i recettori post e presinaptici
Terminazione dell’azione del neurotrasmettitore (può avvenire tramite processi metabolici o di ricaptazione presinaptica)
Durante lo sviluppo i neuroni simpatici, da colinergici, diventano adrenergici
Anche una volta maturo, uno stesso neurone può rilasciare più di un neurotrasmettitore
Catecolamine
Generalità
Comprendono le seguenti molecole
Adrenalina: ormone rilasciato dalla midollare del surrene
Dopamina: precursore del metabolismo della noradrenalina e dell’adrenalina, e neurotrasmettitore a livello sia periferico che centrale (danno a sistema dopaminergico causa M. di Parkinson)
Noradrenalina: neurotrasmettitore sintetizzato, accumulato e rilasciato dai neuroni simpatici postgangliari prima di terminare la propria azione
Struttura delle varie catecolamine (vedi pg.5 sbob.18)
L’adrenalina ha la stessa struttura della NA con un gruppo metile aggiunto
La dopamina ha la stessa struttura della NA ma senza il gruppo ossidrile
Sintesi
Il processo di sintesi si compone delle seguenti tappe (vedi img pg.5 sbob.18)
I neuroni catecolaminergici captano L-tirosina dai fluidi corporei
La tirosina viene idrossilata a diidrossifenilalanina (DOPA) dalla tirosina idrossilasi (enzima citosolico altamente specifico presente solo nei neuroni catecolaminergici)
Tappa limitante nella sintesi di NA: NA inibisce la tirosina idrossilasi regolando, con sistema a feedback, la propria sintesi
La DOPA viene convertita a dopamina da dopadecarbossilasi (enzima citosolico a bassa specificità molto attivo verso DOPA)
Nei neuroni dopaminergici il processo si arresta a questo livello
La dopamina β-idrossilasi (enzima che si trova solo nelle cellule catecolaminergiche, legata alla membrana interna delle vescicole sinaptiche) converte la dopamina in noradrenalina
Nei neuroni noradrenergici il processo si arresta a questo livello
La noradrenalina viene convertita in adrenalina principalmente nella midollare del surrene
Accumulo e rilascio
Dopo la sintesi avviene l'accumulo di NA
Gran parte di NA presente nelle terminazioni nervose, viene contenuta all'interno di vescicole a concentrazione molto elevata (> 300 mM)
La NA si accumula nelle vescicole attraverso un processo di captazione vescicolare mediato dal trasportatore VMAT2
Le sostanze che bloccano VMAT2 (es. reserpina) impediscono l'accumulo di NA in vescicole determinandone una deplezione a livello delle terminazioni nervose
Tali vescicole, oltre a NA, contengono altri composti definiti "cotrasmettitori" (ATP, proteina cromogranina A, neuropeptide Y...)
Quando avviene il rilascio di NA si verifica anche il rilascio dei cotrasmettitori
Vedi immagine e relativa descrizione (pg.7 sbob.18)
Terminazione dell'azione
Dopo al rilascio e al legame con il proprio recettore, il neurotrasmettitore deve essere rimosso dalla zona intersinaptica
Tale rimozione può avvenire attraverso 2 modalità: ricaptazione e metabolismo
Tale rimozione può essere effettuata, in primis, dal neurone noradrenergico e altre cellule adiacenti (es. astrociti) ma anche attraverso processi enzimatici intracellulari
Esempi
La dopamina viene ricaptata nel neurone dopaminergico ma viene metabolizzata da MAO B e COMT (enzimi bersaglio dei trattamenti contro il M. di Parkinson)
Il glutammato viene ricaptato dagli astrociti
L'acetilcolina non presenta sistemi di ricaptazione ma solo di metabolismo: viene rapidamente inattivata dall'acetilcolinesterasi sinaptica che genera colina (la quale viene ricaptata)
Ciò spiega perché composti che inibiscono acetilcolinesterasi sono così potenti da causare una crisi colinergica
Ricaptazione delle catecolamine
Esistono due tipi di ricaptazione per le catecolamine
NET (SLC6A2 o Uptake 1)
Captazione neuronale (effettuata dallo stesso neurone che ha rilasciato il neurotrasmettitore), ad alta affinità, bassa velocità e selettiva per noradrenalina
ENT (SCL22A3 o Uptake2)
Captazione extraneuronale a bassa affinità, alta velocità e non selettiva per noradrenalina (può trasportare anche adrenalina)
Quantità soggette a ricaptazione
Circa l’87% di NA rilasciata è ricaptata nel neurone da NET, il 5% è ricaptata da ENT e l'8% diffonde del torrente circolatorio
Metabolismo delle catecolamine
Le catecolamine vengono principalmente metabolizzate da monoamminossidasi (MAO) e catecol-o-metiltrasnferasi (COMT) come primo passaggio (vedi img pg.9 sbob.18)
MAO
Si trovano all’interno delle cellule, legate alla superficie delle membrane mitocondriali, nelle terminazioni nervose adrenergiche ed in altri siti (es. fegato)
Trasformano le catecolamine in aldeidi a loro volta metabolizzate dalll'aldeide deidrogenasi con formazione di DOMA (acido diidrossimandelico), o dall'aldeide-reduttasi con formazione di DOPEG (3,4 diidrossifenilglicole)
Ne esistono di due tipologie
MAO-A: hanno come substrati preferenziali noradrenalina e serotonina
MAO-B: agiscono unicamente sulla dopamina
COMT
Presenti nei neuroni catecolaminergici e in cellule non-neuronali
Causano la metilazione di uno dei due ossidrili del gruppo catecolico, formando un derivato metossilato
Agiscono su diversi substrati (esempi: pg.9 sbob.18)
Differenze SNC-SNP
SNC
MAO A ha il ruolo più importante
Il prodotto principale è il MOPEG (3-metossi,4-idrossifenilglicole), che verrà escreto sotto forma di solfato nelle urine
SNP
Le catecolamine circolanti sono inattivate da Uptake 1 (NA), Uptake 2 (A) e COMT
Il principale prodotto è il VMA (acido vanilmandelico), escreto con l’urina
Captazione (Uptake 1) ha il ruolo più importante
Recettori adrenergici
Generalità
Principali caratteristiche dei sottotipi di recettori adrenergici (vedi tabella pg.10 sbob.18)
Recettori di membrana metabotropici e accoppiati a proteine G
Costituiti a lunghe catene peptidiche che attraversano la membrana della cellula 7 volte
Il gruppo aminico di tali catene è extracellulare mentre il gruppo carbossilico è intracellulare
Principalmente suddivisi in α e β che, a loro volte, presentano diverse sottoclassi: α1, α2, β1, β2 e β3
Le sottoclassi possono essere a loro volta suddivise in sotto-sottoclassi con caratteristiche diverse (vedi tabella pg.10 sbob.18)
Le diverse caratteristiche delle sotto-sottoclassi possono essere sfruttate per produrre farmaci con effetti più vicini possibili a quelli desiderati (vedi esempio sui recettori α2: pg.11 sbob.18)
La sottoclasse meno studiata è la β3 in quanto non costituisce un bersaglio per nessun tipo di farmaco
Recettori adrenergici α1
Accoppiati tramite proteine G0 alla fosfolipasi C: l'attivazione di questi recettori causa un aumento di DAG e IP3 che, a sua volta, determina l’aumento di Ca2+ intracellulare come 2° messaggero
In seguito a tali passaggi si verifica l'attivazione di protein-chinasi
Ordine di potenza degli agonisti sul recettore: A = NA >> ISO
(ISO = isoprenalina: derivato di sintesi della noradrenalina)
Agonisti selettivi: fenilefrina, ossimetazolina
Antagonisti selettivi: prazosina (antipertensivo), doxazocina
Effetti principali: vasocostrizione, rilasciamento della muscolatura liscia gastrointestinale, secrezione salivare, glicogenolisi epatica
Recettori adrenergici α2
Accoppiati tramite proteine Gi inibitorie all'adenilato ciclasi: l'attivazione di tali recettori provoca una diminuzione del cAMP
Ordine di potenza degli agonisti: A = NA >> ISO
Agonisti selettivi: clonidina
Antagonisti selettivi: yohimbina, idazossano
Effetti principali: inibizione della liberazione di neurotrasmettitori (NA e acetilcolina), aggregazione piastrinica, contrazione della muscolatura liscia vascolare, inibizione del rilascio di insulina
Recettori adrenergici β1
Accoppiati tramite proteine Gs stimolatorie all’adenilato ciclasi: l'attivazione di tali recettori provoca un aumento della cAMP
Ordine di potenza di agonisti: ISO > A = NA
Agonisti selettivi: olobutamina, xamoterolo
Antagonisti selettivi: atenololo, metoprololo (farmaci beta-bloccanti molto utilizzati a livello cardiaco)
Effetti principali: aumento della forza e della frequenza cardiaca (sono presenti soprattutto a questo livello)
Recettori adrenergici β2
Accoppiati tramite proteine Gs stimolatorie all’adenilato-ciclasi: l'attivazione di tali recettori provoca un aumento della cAMP
Ordine di potenza di agonisti: ISO > A >> NA
Agonisti selettivi: clenbuterolo, terbutalina, salmeterolo (broncodilatatori molti utilizzati nel trattamento dell'asma)
Antagonisti selettivi: butossamina
Effetti principali: broncodilatazione, vasodilatazione, rilasciamento della muscolatura liscia viscerale, glicogenolisi epatica, tremore
Recettori adrenergici β3
Accoppiati tramite proteine Gs stimolatorie all’adenilato-ciclasi: l'attivazione di tali recettori provoca un aumento della cAMP
Ordine di potenza di agonisti: ISO = NA > A
Agonisti selettivi: BRL37344
Effetti principali: lipolisi, termogenesi
Co-trasmissione e trasmissione non-adrenergica-non-colinergica (NANC)
Esistono situazioni in cui sono coinvolti co-trasmettitori (peptidici) o trasmettitori che non sono né colinergici né adrenergici (NANC)
Esempi di co-trasmettitori e trasmettitori NANC nel SNP (vedi tabella pg.13 sbob.18)
Dati sperimentali: vedi pg.13 sbob.18
Slides finali: vedi pg.14 sbob.18